Het lijkt erop dat de huntingtongemeenschap de laatste tijd overspoeld wordt met updates van verschillende bedrijven en klinische onderzoeken. Het nieuws is niet alleen kommer en kwel. Hoewel er enkele echte teleurstellingen waren bij sommige van de voornaamste onderzoeken, zijn er ook positieve updates van verschillende bedrijven en veel redenen om hoopvol te blijven voor ons allemaal. In dit overzicht van de klinische studies willen we je een korte samenvatting geven van de huidige status van verschillende mogelijke behandelingen voor de ziekte van Huntington. Volgende week gaat de jaarlijkse CHDI Therapeutics Conference virtueel en dat betekent dat we nog meer updates voor jullie hebben. Ondertussen hopen we dat dit stuk je op de hoogte brengt van alles wat er gaande is. Laten we beginnen!

De wortel van het probleem aanpakken: huntingtineverlagende therapieën

We hebben het bij HDBuzz al een hele tijd gehad over huntingtineverlagende therapieën, inclusief de geavanceerde klinische onderzoeken die hebben plaatsgevonden. Het uitgangspunt van huntingtineverlagende therapieën is dat ze de hoeveelheid willen verminderen van de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit dat wordt gemaakt in het lichaam en de hersenen van mensen met de ziekte van Huntington. Wetenschappers die aan deze strategie werken, hopen dat ze het verloop van de ziekte kunnen vertragen of zelfs omkeren door de hoeveelheid van het schadelijke eiwit te verminderen. Huntingtine is een essentieel eiwit, vooral tijdens de ontwikkeling van de hersenen, wat betekent dat we op onze hoede moeten zijn om het volledig uit cellen te elimineren. Daarom is het verminderen van huntingtine een zorgvuldige evenwichtsoefening tussen enerzijds het voldoende verminderen van het eiwit om zo hopelijk de symptomen te verbeteren en anderzijds voldoende functioneel eiwit overhouden zodat het zijn normale werk in de cel kan doen. Maar wat zijn de verschillende strategieën die bedrijven nemen om huntingtineverlagende therapieën te maken?

ASO’s om huntingtine te verlagen

Onderzoekers hebben moleculen ontwikkeld die antisense oligonucleotiden of ASO’s worden genoemd. Deze richten zich op de genetische boodschap van het huntingtine, mRNA genaamd. Dit bericht geeft onze cellen het recept om het huntingtine-eiwit te maken. Als we dit recept onleesbaar maken met een ASO, zullen de niveaus van het huntingtine-eiwit dalen. Een nadeel van ASO’s is dat ze via een ruggenprik moeten worden toegediend omdat het grote en lijvige moleculen zijn die herhaaldelijk verstrekt moeten worden.

De klinische ASO-kandidaat van Roche, genaamd tominersen, richtte zich op het recept voor de normale zowel als de schadelijke vormen van het huntingtine-eiwit. Wave Life Sciences gebruikt ook een ASO-benadering, maar hun strategie is een beetje anders dan die van Roche. De ASO’s die Wave ontwierp, richten zich alleen op de genetische boodschap van de schadelijke vorm van huntingtine. Ze zijn zo ontworpen dat ze minuscule genetische kenmerken herkennen die alleen in de schadelijke vorm van het huntingtine-gen voorkomen. Deze strategie zou gezond huntingtine intact laten, maar niet iedereen heeft dezelfde genetische kenmerken wat betekent dat dergelijke medicijnen, indien succesvol, niet bij alle mensen met de ZvH zullen werken.

Helaas waren recente Roche- en Wave-onderzoeken met HD-ASO’s niet succesvol. In het geval van Wave’s PRECISION-HD onderzoeken, presteerden de ASO’s gewoon niet zoals de wetenschappers hadden gehoopt: de behandeling was veilig, maar verminderde het huntingtine niet. Wave ontwikkelt echter een derde ASO met een verbeterde chemische structuur die in de nabije toekomst in klinische onderzoeken zal worden getest. In het geval van Roche werd de dosering in het GENERATION-HD1-onderzoek stopgezet vanwege een aanbeveling van een onafhankelijke commissie die alle niet-geblindeerde gegevens kan inzien en raadplegen. De redenen hiervoor zullen worden onthuld in de gegevens die deze week zullen worden gedeeld met wetenschappers, clinici en families, via de CHDI-conferentie en discussies met de bredere gemeenschap, en we zullen u zeker op de hoogte houden van alle ontwikkelingen.

Het is belangrijk om te onthouden dat klinische studies geen behandelingen zijn. Klinische studies zijn de grootste en meest complexe experimenten die wetenschappers kunnen uitvoeren en zelfs als de uitkomsten niet zijn wat we hopen, biedt zo’n studie een schat aan informatie en gegevens die kunnen helpen bij toekomstige beslissingen en het ontwerpen van behandelingen. Zowel Wave als Roche hebben verklaard dat ze zich blijven inzetten voor het ontwikkelen van behandelingen voor de ziekte van Huntington.

Gentherapieën om huntingtine te verlagen

Hoewel de onderzoeken met Roche en Wave niet zijn verlopen zoals we hadden gehoopt, is er nog steeds een brede consensus onder veel huntingtononderzoekers dat het verminderen van huntingtine een potentieel veelbelovende benadering zou kunnen zijn voor de behandeling van de ZvH. ASO’s zijn echter niet de enige manier om de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen en andere bedrijven gebruiken andere tactieken.

Het bedrijf uniQure heeft een therapie ontwikkeld met de naam AMT-130 waarvan ze hopen dat het een eenmalige behandeling zou zijn voor de ziekte van Huntington. AMT-130 wordt toegediend via een hersenoperatie en gebruikt een virus om de behandeling door de hersenen te verspreiden. De behandeling richt zich op de genetische boodschappen van zowel het schadelijke als het normale huntingtine-eiwit, waardoor beide worden verlaagd.

Onlangs heeft uniQure VEEL belangrijke updates over AMT-130 aangekondigd. Ten eerste hebben ze het middel toegediend aan de eerste groep van tien deelnemers in hun fase 1 en 2-veiligheidsstudie in de VS. Dit gebeurde eerder dan gepland ondanks alle complicaties die gepaard gaan met het runnen van een studie te midden van een wereldwijde pandemie, met dank aan de belangeloze inzet van de proefpersonen. Ze plannen ook nog een kleine studie bij mensen in Europa. Ze kondigden ook de vrijgave aan van gegevens van experimenten met kleine en grote dieren, drie publicaties die samen een goede veiligheid, stabiliteit en verspreiding van AMT-130 door de hersenen laten zien.

“Ondanks recente tegenslagen is het landschap van huntingtontherapieën rijk aan nieuwe ideeën en benaderingen ”

Al dit nieuws is zeer positief voor de technische aspecten van de AMT-130-benadering, maar we wachten nog steeds op gegevens over de veiligheid op de lange termijn en of AMT-130-therapie helpt bij de behandeling van de symptomen van de ziekte van Huntington.

Een pil om huntingtine te verlagen

Hersenchirurgie of regelmatige ruggenprikken zijn geen ideale behandelingsmethoden en zouden zeker niet breed toegankelijk zijn voor iedereen met de ZvH. Omdat ASO’s en gentherapieën grote en omvangrijke moleculen zijn, kunnen ze de bloed-hersenbarrière niet passeren. Hierdoor kunnen ze enkel de huntingtineniveaus in het centrale zenuwstelsel verlagen. Om deze redenen is er veel interesse in het maken van kleine moleculen die als een pil kunnen worden ingenomen en zo het huntingtine in heel het lichaam te verlagen.

Maar hoe werken kleine moleculen om de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen? De tot dusver ontwikkelde huntingtineverlagende therapieën met kleine moleculen zijn niet in staat om de genetische boodschap op dezelfde manier te onderbreken als ASO’s of gentherapiebenaderingen. In plaats daarvan richten zij zich op de machinerie in onze cellen die genetische boodschappen snijdt, plakt en voorbereidt voor het maken van eiwitten, een proces dat splicing wordt genoemd. Deze kleine moleculen worden door wetenschappers daarom vaak splicing-modulatoren genoemd.

Novartis is één bedrijf dat geïnteresseerd is in deze aanpak. Een medicijn genaamd branaplam, ontwikkeld om de neurologische aandoening spinale musculaire atrofie (SMA) te behandelen, kan misschien worden ingezet om de ZvH te behandelen. Novartis heeft de status van weesgeneesmiddel gekregen voor branaplam voor gebruik in een klinische studie voor de behandeling van mensen met de ZvH, die dit jaar zou moeten starten.

PTC Therapeutics heeft ook een splicing-modulator, PTC518 genaamd, die de niveaus van huntingtine verlaagt in verschillende dier- en laboratoriummodellen van de ziekte van Huntington. Momenteel loopt een fase 1 klinische studie bij gezonde mensen om de veiligheid van PTC518 te onderzoeken. Voorlopige gegevens die tijdens een recente beleggersbijeenkomst werden gedeeld, zien er veelbelovend uit en geven aan dat deze therapie werkt zoals verwacht en dat er nog geen gevaarlijke bijwerkingen zijn vastgesteld.

Nieuwe gentechnologieën om de ZvH te behandelen

We leven in een tijd waarin grote vooruitgang in gentechnologieën nieuwe manieren biedt om verschillende ziekten te behandelen. De RNA-vaccins die zijn ontwikkeld voor COVID-19 zijn slechts één verbazingwekkend voorbeeld, maar er zijn ook bedrijven die werken aan nieuwe genetische technologieën om de ZvH te behandelen.

Atalanta Therapeutics (https://www.atalantatx.com) werkt aan RNAi-therapieën voor verschillende neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Huntington. RNAi-therapieën werken op soortgelijke manier als ASO’s: ze interfereren met een specifieke genetische boodschap om de niveaus van een specifiek eiwit te verlagen. Atalanta maakt een speciale vorm van RNAi met een vertakte structuur die zich goed door de hersenen kan verspreiden. Zij denken daarom dat dit goed zal zijn voor de behandeling van hersengerelateerde ziekten.

Locanabio is een ander bedrijf dat ook nieuwe gentechnologie heeft ontwikkeld die gericht is op genetische boodschappen die de instructies bevatten voor de cellen om ziekteverwekkende eiwitten, zoals de schadelijke vorm van huntingtine, te maken. We zijn verheugd om de komende maanden meer details van beide bedrijven te horen.

Andere benaderingen om de ZvH te behandelen

Sommige bedrijven benaderen de behandeling van huntington vanuit heel verschillende invalshoeken die gebaseerd zijn op andere aspecten van de huntingtonbiologie, in plaats van op het huntingtine-eiwit zelf. Deze diversiteit aan benaderingen zou ons een betere kans moeten geven om één of meerdere behandelingen te vinden die de meeste mensen zouden kunnen helpen.

Annexon Biosciences is bezig met een fase 2-studie voor huntingtonpatiënten met hun medicijn genaamd ANX005. Deze therapie richt zich op een deel van het immuunsysteem dat het complementsysteem wordt genoemd. Mensen met de ZvH lijken een overactief complementsysteem te hebben. Dat leidt tot zenuwcelbeschadiging en veranderingen in de verbindingen tussen hersencellen. Deze therapie heeft tot doel dat te corrigeren door te voorkomen dat het complementsysteem te veel wordt ingeschakeld.

Prilenia voert de PROOF-HD-studie uit, een fase 3-studie met een medicijn genaamd pridopidine. Onlangs hebben wetenschappers vooruitgang geboekt in het begrijpen van het potentieel beschermende effect van pridopidine in de hersenen, met name de werking ervan op de sigma 1-receptor. Hoewel eerdere onderzoeken met pridopidine teleurstellende resultaten hadden bij mensen met huntington, zal dit nieuwe onderzoek patiënten in de vroege fase veel langer behandelen in de hoop dat ze betere resultaten zullen zien.

Verlenging van de CAG-herhaling stoppen

Voortbouwend op een schat aan gegevens van genoombrede associatiestudies, die aanwijzingen gaven over waarom het begin van de huntingtonsymptomen zo variabel kan zijn, zijn er bedrijven die nu nieuwe manieren zoeken om de aanvangsleeftijd met potentiele medicijnen te vertragen. Hoewel langere CAG-herhalingen over het algemeen geassocieerd worden met vroegere tekenen van ziektesymptomen, zullen sommige mensen met exact dezelfde CAG-herhalingslengte op zeer verschillende leeftijden ziek worden. Het blijkt dat een van de redenen voor deze variatie ligt in de DNA-code van genen die betrokken zijn bij het herstelproces van DNA-schade. We weten nu dat spellingsverschillen van één letter in deze genen, die normaal gesproken geen consequenties hebben, de oorzaak kunnen zijn van eerdere symptomen bij mensen met de ZvH en verband houden met een ander proces genaamd somatische instabiliteit die ook belangrijk is in de voortgang van de ziekte. Triplet Therapeutics en LoQus23 Therapeutics zijn twee bedrijven die zich richten op deze herstelprocessen voor DNA-schade, met als doel de progressie van de ZvH te vertragen of te stoppen.

Triplet voert momenteel een studie uit met de naam SHIELD-HD waarbij geen medicijn is betrokken. Wel wordt de progressie van de ZvH bestudeerd en wordt gekeken naar verlenging van de CAG-herhaling naast de ontwikkeling van symptomen. Het overkoepelende doel is om te bepalen wat de beste tijd is om te starten met de therapieën die Triplet ontwikkelt.

Onderzoeken gericht op de symptomen van de ZvH

Terwijl gentherapieën gericht zijn op het veranderen van het beloop van de ZvH, is een andere belangrijke benadering het ontwikkelen van behandelingen om de symptomen aan te pakken en de kwaliteit van leven van mensen met de ziekte te verbeteren.

Sage Therapeutics wil een paar van de cognitieve veranderingen bij mensen met de ZvH aanpakken. Ze ontwikkelen en valideren tools om denk- en planningsvaardigheden te meten, specifiek gerapporteerd vanuit het perspectief van individuen met de ZvH. Dit type evaluatie staat bekend als een patiëntuitkomsten (PRO) en het betreft vragen die rechtstreeks door patiënten worden beantwoord, in plaats van metingen die door artsen worden uitgevoerd. Sage is ook bezig met het voorbereiden van een fase ½ klinische studie om te zien of hun medicijn, SAGE-718, gunstig is voor het verbeteren van cognitieve symptomen bij huntingtonpatiënten.

Neurocrine Biosciences werkt samen met de Huntington Study Group om een fase 3 klinische studie uit te voeren met een medicijn genaamd valbenazine. De studie heet KINECT-HD en zal de effecten van valbenazine op de bewegingssymptomen van de ZvH (chorea) bestuderen. Valbenazine is chemisch vergelijkbaar met behandelingen zoals tetrabenazine (Xenazine) en deutetrabenazine (Austedo) en is al goedgekeurd voor een aandoening die tardieve dyskinesie wordt genoemd. Deze aandoening veroorzaakt bewegingen van het gezicht en de ledematen bij sommige mensen die psychiatrische medicijnen kregen voorgeschreven.

Observatie- en lokale studies

We hebben hierboven de belangrijkste therapeutische benaderingen van de ziekte van Huntington beschreven die worden ontwikkeld door farmaceutische bedrijven in huidige of toekomstige klinische onderzoeken op meerdere locaties. Naast de hierboven genoemde SHIELD-HD zijn er ook verschillende grote observatiestudies (waarbij geen medicijn betrokken is) die van groot belang zijn voor het begrijpen van de ZvH en het identificeren van nieuwe aspecten van de huntington-biologie die tot toekomstige medicijn ontwikkelingen kunnen leiden.

ENROLL-HD is een observatiestudie voor huntingtonfamilies die nagaat hoe de ZvH zich manifesteert en hoe symptomen veranderen bij patiënten in de loop van de tijd. Door een beter begrip van de ziekte hopen wetenschappers te leren hoe ze betere medicijnen voor de ZvH kunnen maken.

HDClarity is een initiatief voor het verzamelen van cerebrospinale vloeistof om de therapeutische ontwikkeling van de ziekte van Huntington te vergemakkelijken. Onderzoekers gebruiken exact dezelfde methoden om ruggenmergvloeistof te verzamelen van deelnemers over de hele wereld en deze stalen geven een beeld van hoe het zenuwstelsel wordt beïnvloed door de ziekte.

Andere academische groepen doen observatieonderzoek gericht op het bestuderen van de progressie van de ZvH te bestuderen (zoals PREDICT-HD) en jongeren met de ZvH of met een verhoogd risico op de ZvH (zoals Iowa ChAnGE-HD). Veel groepen voeren kleine lokale proeven uit met hulpmiddelen om de ZvH te bestuderen, zoals nieuwe beeldvormingsmethoden of vragenlijsten. Anderen onderzoeken gezinnen en professionals over communicatiestijlen of genetische testervaringen, ontwikkelen interventies om de kwaliteit van leven te verbeteren, zoals fysiotherapie en spraakpathologie, of ze testen bestaande medicijncombinaties of alternatieve therapieën om bijwerkingen of slaap te verbeteren. Dit onderzoek is op kleinere schaal, maar zou nieuwe manieren kunnen opleveren om de resultaten en kwaliteit van leven voor mensen met huntington te verbeteren.

Meer updates komen eraan - hou het hier in het oog!

Hopelijk kan je begrijpen, dat het landschap van huntingtontherapieën, ondanks recente tegenslagen, rijk is aan nieuwe ideeën en benaderingen. Nog meer bedrijven en onderzoeksgroepen, die hier niet genoemd worden, zullen vanaf morgen boeiende wetenschappelijke en preklinische data presenteren op de CHDI-conferentie. We kijken ernaar uit om je nog meer updates te brengen naarmate we die deze week te horen krijgen van leden van de industrie, academische wetenschappers en clinici.