Jeff CarrollGeschreven door Dr Rachel Harding, Dr Leora Fox en Dr Jeff Carroll Bewerkt door Dr Rachel Harding Vertaald door Vik Hendrickx

De CHDI Therapeutics Conference 2021 ging vandaag van start. Dit artikel vat onze live Twitter-updates samen over de spannende wetenschap die werd gepresenteerd. Je kan dit blijven volgen met de hashtag # HDTC2021. De ochtend van dag 1 brengt een stand van zake over klinische studies, in de middag komen de genetische modificatoren van de ZvH aan bod en hoe deze kunnen worden aangewend om de aanvangsleeftijd van de symptomen te vertragen.

Updates van de klinische studies van Wave en Roche

Eerst hoorden we enkele belangrijke updates van Wave en Roche. We kregen onlangs teleurstellend nieuws van beide bedrijven over hun klinische studies waarover je (https://nl.hdbuzz.net/300 ) en (https://nl.hdbuzz.net/301 ) kan lezen.

Samengevat, tominersen was veilig en werd goed verdragen, maar het hielp niet om de ZvH-symptomen te vertragen of te stoppen.
Samengevat, tominersen was veilig en werd goed verdragen, maar het hielp niet om de ZvH-symptomen te vertragen of te stoppen.

Update van Wave Life Sciences

Vissia Viglietta bracht eerst een update van Wave Life Sciences. Helaas hadden zowel het PRECISION HD1 als HD2- onderzoek teleurstellende resultaten. Viglietta begon met het bedanken van alle patiënten voor hun deelname aan de beide onderzoeken en herhaalde dat Wave zich blijft inzetten voor het vinden van medicijnen voor de ZvH. Ze herhaalde vervolgens de resultaten van de recente onderzoeken die een povere en tegenstrijdige verlaging van huntingtine lieten zien, en daarom besloot Wave dat deze specifieke medicijnen geen verder onderzoek rechtvaardigen. Wanneer patiënten werden behandeld met hogere doses van het medicijn werd geen huntingtine-verlaging waargenomen in vergelijking met placebo. Deze resultaten waren niet bemoedigend en verschilden van de veelbelovende effecten die op een eerder tijdstip tijdens de klinische proef werden waargenomen.

De Wave-medicijnen richten zich specifiek op de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit dat door huntingtonpatiënten wordt aangemaakt, terwijl de normale vorm van het eiwit intact blijft. Enig goed nieuws is dat er geen verandering werd waargenomen in het normale eiwit toen patiënten werden behandeld. Wave nam ook geen veranderingen waar in de niveaus van een eiwit genaamd NfL, een biomerker voor schade in de hersenen. De patiënten die de hoogste dosis Wave-medicijnen kregen hadden echter de meeste, soms ernstige bijwerkingen en veiligheidsproblemen.

Viglietta introduceert vervolgens WVE-003, het nieuwe medicijn van Wave. Het is ook gebaseerd op een ‘allelspecifieke’ behandeling, alleen de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit zou worden aangepakt. Wave is hoopvol i.v.m. dit derde medicijn omdat de chemie van deze nieuwe ASO werd verbeterd. In cellen in een schaaltje ziet het er veelbelovend uit omdat het de niveaus schadelijk huntingtine-eiwit doet dalen. In een huntingtonmuismodel nemen de huntingtineniveaus af, ook in sommige gebieden van de hersenen die door de ZvH worden aangetast.

De medicijnen van Wave kunnen niet worden gebruikt bij alle patiënten, omdat ze zich richten op een specifieke DNA-barcode die alleen in het huntington-gen van een beperkt aantal personen voorkomt. Viglietta beschreef een nieuwe manier om snel te screenen wie in aanmerking kan komen voor hun komend onderzoek. Ze kondigde een Phase1b / 2a-studie aan om de veiligheid van WVE-003 te testen bij patiënten en om de aangewezen dosis ervan te bepalen.

Update van Roche

Vervolgens bracht Scott Schobel van Roche een update over de fase I/II GENERATION-HD1-studie. Het toedienen tijdens de proef werd vroegtijdig stopgezet, er werd echter zeer weinig informatie verstrekt over het waarom. Vandaag deelden ze de voorlopige gegevens met ons die er toe geleid hebben het toedienen van hun huntingtineverlagende ASO tominersen, stop te zetten.

Schobel begon met het bedanken van de deelnemers aan de studie, de wetenschappers en de patiëntenorganisaties voor de wereldwijde samenwerking die de GENERATION-HD1-studie mogelijk maakte. Vervolgens vatte hij de tijdlijn van de ontwikkeling van dit medicijn samen en benadrukte hij waarom huntingtineverlaging nog steeds wordt beschouwd als een veelbelovende therapeutische strategie. De fase I/II-studie met tominersen toonde een goede huntingtineverlaging en veiligheid aan, en leidde ertoe dat Roche de hoogste dosis (120 mg) koos voor de GENERATION-HD1-studie. Gegevens van de open-label extensie, waarbij aan alle deelnemers tominersen werd toegediend, hielpen Roche om te beslissen hoe vaak het medicijn in de fase III-studie toe te dienen.

Uiteindelijk kregen patiënten in het GENERATION-HD1-onderzoek elke 8 weken of elke 16 weken een dosis. Op basis van voorlopige resultaten heeft een onafhankelijk comité voor gegevensbewaking de aanbeveling gedaan aan Roche om te stoppen met het toedienen van tominersen. De afgelopen weken heeft Roche toegang gekregen tot de gegevens en heeft deze ook geanalyseerd. De presentatie van Schobel was gebaseerd op gegevens van ongeveer 60% van de mensen in de proef en er zullen meer gegevens worden toegevoegd na analyse van alle resultaten.

Het is onmiskenbaar: bij de patiënten die het medicijn kregen vertoonden de symptomen geen vertraging of verbetering in vergelijking met de placebogroep. De ziektevoortgang bij degenen die elke 8 weken tominersen kregen, kan zelfs iets slechter zijn geweest. Bij veel motorische en cognitieve tests zijn metingen gedaan en de resultaten zijn gelijkaardig: gemiddeld bleven alle deelnemers in de loop van het onderzoek achteruitgaan.

Er werden geen nieuwe gevaarlijke bijwerkingen of veiligheidsproblemen waargenomen in dit onderzoek. Echter hadden personen die tominersen kregen een groter ventrikelvolume waar vloeistof door de hersenen beweegt. Dit gegeven is moeilijk te interpreteren en zal de komende weken en maanden een diepere analyse vereisen.

Samengevat, tominersen was veilig en werd goed verdragen, maar het hielp niet om de huntingtonsymptomen te vertragen of te stoppen. Dit resultaat is ontgoochelend, maar het is wat GENERATION-HD1 wilde onderzoeken, en daarom werd de toediening vroegtijdig beëindigd.

De studie zal worden voortgezet zonder verdere toediening van het middel.. Roche zal wel metingen blijven uitvoeren bij de proefpersonen om zoveel mogelijk gegevens te verzamelen voor latere geneesmiddelenontwikkeling voor de ZvH. Er blijven veel belangrijke openstaande vragen: speelt het ziektestadium een rol in de reactie op tominersen of kunnen bepaalde populaties meer baat hebben dan andere. Het verder onderzoek van de gegevens zal helpen om deze vragen te beantwoorden.

Schobel benadrukte dat Roche zich blijft inzetten voor het ontwikkelen van ZvH-behandelingen en dat ze van plan zijn de resterende gegevens te analyseren en de geleerde lessen zo snel mogelijk met de gemeenschap te delen.

Vragen en antwoorden

Beide sprekers beantwoordden vragen van het virtuele publiek.

V: Waarom verlaagden de medicijnen van Wave het huntingtine niet zoals verwacht?

A: Viglietta legde uit dat Wave vroeger niet over een degelijk diermodel beschikte om hun ASO’s in vivo te testen. Dit is nu anders voor de WVE-003-studie, waar ze veelbelovende huntingtineverlagende resultaten zien bij dieren. Ze legde verder uit dat de ASO-niveaus in de PRECISION-HD-onderzoeken in de verschillende hersendelen en het zenuwstelsel niet zo hoog waren als gehoopt, wat ook de teleurstellende resultaten zou kunnen verklaren.

De natuur heeft al een ziekte-wijzigende behandeling voor de ZvH gevonden met de variaties die wetenschappers hebben gevonden in deze verschillende genen - nu moeten we uitzoeken hoe we deze informatie kunnen gebruiken om medicijnen te maken voor de ZvH-patiëntengemeenschap.

V: Kan de nieuwe chemie voor WVE-003 worden toegepast om de geneesmiddelen die zijn getest in de PRECISION-HD-onderzoeken te verbeteren?

A: Ja; Viglietta legde uit dat deze chemie mogelijk kan worden toegepast om ASO’s te creëren die zich richten op dezelfde genetische barcodes als tijdens de PRECISION-HD-onderzoeken. Wat WVE-003 betreft, hiervoor is ook een specifieke DNA-code vereist - dus als het lukt, kan ongeveer 40% van de betrokkenen worden behandeld met WVE-003.

V: Zou de manier waarop tominersen werd toegediend (ruggenmerginjecties) een rol kunnen spelen in de resultaten van de Roche GENERATION-HD1-studie?

A: Schobel verklaarde dat dit momenteel onduidelijk is, maar dat na volledige gegevensanalyse van GENERATION-HD1 dit misschien kan uitgeklaard worden.

V: Kan hersenontsteking een belangrijke veiligheidsoverweging zijn voor WVE-003, gezien het toegenomen volume van de ventrikels in de tominersen-studie?

A: Viglietta antwoordde dat dit een overweging is, maar dat er meer analyse nodig is en dat verschillende medicijnen verschillende reacties kunnen veroorzaken.

V: Hoe zullen deze resultaten bijdragen aan de toekomstige inspanningen van Roche en Wave?

A: Schobel benadrukte dat de gegevens het mogelijk zullen maken voor Roche en de ZvH-onderzoeksgemeenschap om beter te begrijpen hoe biomerkers zich verhouden tot klinische metingen en dit is belangrijk voor al het nog komend onderzoek.

Iedereen hoopte op een ander resultaat in beide onderzoeken. Maar omdat ze goed werden ontworpen en goed uitgevoerd, leveren ze een schat aan gegevens op voor de gemeenschap. We kunnen daaruit leren en constructief verder gaan.

ZvH en menselijke genetica: van modificatoren & mechanismen naar medicijnen

De namiddagsessie richtte zich op genetische huntingtonmodificatoren en wat ze ons kunnen leren over de huntingtonbiologie. Genetische modificatoren zijn kleine variaties in de DNA-code die de oorzaak kunnen zijn van vroegere of latere symptomen bij mensen met ZvH. Ze kunnen verklaren waarom sommige mensen met hetzelfde CAG-aantal symptomen krijgen die op zeer verschillende leeftijden beginnen. Veel genetische modificatoren die tot nu toe zijn geïdentificeerd, zijn genen die betrokken zijn bij een proces dat DNA-schadeherstel wordt genoemd. Dit proces zou tevens de verlenging van van de CAG-herhalingen beïnvloeden. Dit laatste wordt somatische instabiliteit genoemd (https://nl.hdbuzz.net/291 ).

Identificatie van nieuwe genetische modificatoren in grote studies bij mensen

James Gusella begon de sessie met zijn lezing over de noodzaak om doorlopend genetische studies uit te voeren om ons te helpen bij het begrijpen en behandelen van de ZvH. Hij bracht in herinnering dat langere CAG’s over het algemeen leiden tot een vroegere aanvangsleeftijd van huntingtonsymptomen, maar dat er ook veel variatie is. Zijn onderzoek heeft tot doel te begrijpen hoe dat komt. Hij benadrukte dat de natuur al een ziektemodificerende behandeling voor huntington toepast: variaties die wetenschappers hebben gevonden in diverse andere genen. We moeten nu uitzoeken hoe we deze informatie kunnen gebruiken om medicijnen te ontwikkelen voor de huntingtonpatiënten .

Sommige huntingtonpatiënten hebben een onderbreking in hun CAG-herhalingsreeks die mogelijk een afwijking veroorzaakt van de voorspelde symptoombegindatum gebaseerd op de genetische testresultaten. We schreven hierover hier. Enkele van de belangrijke modificatoren voor het ontstaan van symptomen zijn genen zoals FAN1, die een belangrijke rol spelen in de manier waarop ons DNA wordt onderhouden en hersteld als het beschadigd is.

Studies van het genoom om deze modificatoren te identificeren zijn aan de gang. Wetenschappers zoals Gusella verzamelen extra gegevens en gebruiken een verscheidenheid aan statistische hulpmiddelen om het belang van de modificatoren beter te begrijpen. Afzonderlijk kunnen ze verschillende soorten symptomen beïnvloeden, wat duidt op hun relatief belang in verschillende ziektestadia en celtypes. Duizenden mensen met de ZvH die aan deze onderzoeken deelnamen hebben dit soort grootschalige gegevensanalyse mogelijk gemaakt en Gusella bedankte hen voor hun tijd en toewijding aan dit onderzoek.

Genetische modificatoren van de ZvH ontleden: het mechanisme begrijpen

Vanessa Wheeler gaf de volgende presentatie. Ze beschreef hoe we gegevens over genetische modificatoren van de ZvH ontleden en deze interpreteren om beter te begrijpen hoe de ziekte werkt. Wheeler wil de effecten van genetische modificatoren bij muizen testen, met name de genen die de verlenging van CAG-reeksen na verloop van tijd in de hersenen en het lichaam beïnvloeden. Dit fenomeen noemt men somatische instabiliteit.

Wheeler stelde een nieuw model voor om de manier waarop de ZvH werkt te beschrijven. Ten eerste bekijkt ze de snelheid waarmee de aangroei van de CAG-reeksen een kritieke drempel bereikt en ten tweede bekijkt ze de toxiciteit veroorzaakt door het schadelijke huntingtine-eiwit. De benadering van haar laboratorium is om zich op het eerste te richten. In de lever van muizen worden bepaalde genen die bijdragen aan CAG-herhalingsexpansie uitgeschakeld met behulp van een virus en gentechnologie (CRISPR).

Genetische modificatoren zijn kleine variaties in de DNA-code die de oorzaak kunnen zijn van vervroegd optredende symptomen bij mensen met de ZvH
Genetische modificatoren zijn kleine variaties in de DNA-code die de oorzaak kunnen zijn van vervroegd optredende symptomen bij mensen met de ZvH

Dit is echter een ingewikkeld systeem. Het uitschakelen van bepaalde modificerende genen kan de uitbreiding van CAG-reeksen in een huntingtonmuismodel versterken of onderdrukken of ook geen effect hebben. Wheeler en collega’s zijn in het bijzonder geïnteresseerd in de interactie tussen modificatoren met tegengestelde effecten. Ze kunnen zo de complexe invloeden ontwarren van verschillende genen op de somatische instabiliteit bij het begin van de ZvH. Deze focus op een diepgaand begrip van hoe verschillende modificatoren werken, onafhankelijk of samen, is belangrijk voor het ontwerpen van nieuwe huntingtontherapieën die door bedrijven zoals Triplet Therapeutic worden ontwikkeld. Hierover later vandaag meer.

Hoe FAN1 de CAG-herhalingen in het huntingtine-eiwit stabiliseert

Michael Flower hield vervolgens een lezing over een gen dat FAN1 wordt genoemd. Het is een van de belangrijkste genetische modificatoren van de ZvH die men al in genetische studies heeft gevonden. Flower gaf het publiek achtergrondinformatie over wat we weten over de manier waarop het FAN1-eiwit werkt en wat zijn normale rol is in een cel. Dit is belangrijke informatie als we willen begrijpen waarom variaties in FAN1 het begin van de ZvH beïnvloeden.

Zijn team heeft een celgebaseerde methode ontwikkeld om de impact van specifieke genen of medicijnen op de somatische instabiliteit te analyseren. Zo kunnen ze meten waar FAN1 zich aan het DNA bindt. Het verlagen van FAN1-niveaus versnelt de somatische instabiliteit aanzienlijk, wat het belang van FAN1 in dit proces benadrukt. Andere genen - eerder besproken door Vanessa Wheeler - beïnvloeden ook de somatische instabiliteit in dit cellulaire systeem, wat suggereert dat ze hetzelfde proces bestuderen.

Het FAN1-gen wordt nu door Flower intensief onderzocht. Doel is te begrijpen welk deel van het gen het belangrijkst is voor het beïnvloeden van de somatische instabiliteit. Zijn onderzoek suggereert dat er waarschijnlijk ten minste twee verschillende FAN1-regio’s zijn die somatische instabiliteit beïnvloeden. Zij onderzoeken nu hoe FAN1 samenwerkt met andere eiwitten die somatische instabiliteit in het huntingtine-gen moduleren en ze observeren interessante interacties tussen FAN1 en de andere genen die een impact hebben. Dit werk verduidelijkt hoe we ons kunnen richten op deze eiwitten in het onderzoek naar mogelijke huntingtontherapieën.

Blokkering van somatische expansie in modellen voor de ziekte van Huntington

Daniel O'Reilly hield de voorlaatste lezing van dag 1. Ze heeft betrekking op een andere genetische modificator, een gen genaamd MSH3 dat belangrijk is voor het proces van somatische instabiliteit. O'Reilly gebruikt een technologie die ‘RNA-interferentie’ (RNAi) wordt genoemd om het niveau te verlagen van welbepaalde genen in de hersenen. Zijn team heeft eerder baanbrekend werk verricht met RNAi om de niveaus van het ZvH-eiwit in de hersenen sterk en langdurend te verlagen. Deze RNAi-medicijnen werkten zowel in muizenhersenen als ook in de grotere hersenen van apen, en dat is een goede indicatie dat ze op dezelfde manier zouden kunnen werken in hersenen van mensen.

O’Reilly beschrijft zijn persoonlijke motivatie om effectieve behandelingen voor de ZvH te vinden die gevolgen heeft voor zijn eigen gezin. Zijn doel is om RNAi-medicijnen te vinden die de niveaus van MSH3 kunnen verlagen - een van de genen waarvan bekend is dat het de somatische instabiliteit regelt. De hoop is dat als we de niveaus van dit gen kunnen verlagen, we somatische instabiliteit kunnen vertragen. Eerst ontwikkelden ze een RNAi-medicijn dat met succes het MSH3-gehalte verlaagt wanneer het in muizenhersenen wordt geïnjecteerd. Ze ontdekten dat het verlagen van MSH3-niveaus leidt tot een sterke vermindering van de somatische instabiliteit in het huntington-gen, wat suggereert dat dit proces kan worden gecontroleerd met medicatie.

Het team van O'Reilly heeft ook een reeks RNAi-moleculen ontwikkeld die effectief de niveaus verlagen van alle bekende genen die invloed hebben op de somatische instabiliteit. Dit zijn zeer nuttige hulpmiddelen voor huntingtongemeenschap.

ZvH en andere herhalings-expansiestoornissen behandelen / voorkomen door somatische expansie te stoppen

Irina Antonijevic hield de laatste lezing van de dag over een nieuwe potentiële therapie voor de ZvH en andere herhalings-expansieziekten. Ze wordt TTX-3360 genoemd en werd ontwikkeld door het bedrijf Triplet Therapeutics. Antonijevic begint met te benadrukken dat er veel verschillende neurologische aandoeningen zijn die worden veroorzaakt door herhalingsexpansie. In het geval van de ZvH zijn dit CAG-herhalingen.

Triplet’s benadering richt zich tegen de verlenging van CAG-reeksen door medicijnen te maken tegen MSH3, een van de eerder besproken CAG-verlengende genen. Hoewel er verschillende genen zijn geïdentificeerd om de uitbreiding van CAG-herhaling te beperken, koos Triplet bij mensen voor MSH3 omdat het verwijderen ervan bij dieren geen invloed heeft op hun levensduur en ook het minste risico inhoudt op het veroorzaken van kanker. Door de niveaus van MSH3 in muismodellen van de ZvH met 50% te verlagen, wordt de mate van somatische expansie verminderd. Samen met het bewijs dat hogere niveaus van somatische expansie leiden tot vroegere ziektesymptomen, rechtvaardigt dit waarom MSH3 een goed medicijndoelwit is.

De klinische kandidaat van Tripet heet TTX-3360. Het is een ASO die is getest op veiligheid en die zich bij kleine en grote diermodellen verspreidt in de hersenen. Triplet testte de beste manier om het medicijn in de hersenen te brengen en te verspreiden naar de belangrijkste hersengebieden die door de ZvH worden aangetast. Door rechtstreeks in een hersenventrikel te injecteren hopen ze dat het medicijn zich goed verspreid.

Triplet plant een fase I/IIa klinische studie die eind 2021 zal worden aangevat bij presymptomatische en vroeg-symptomatische personen met de ZvH. Ze zullen de verlaging van MSH3 meten, alsook andere biomerkers voor beeldvorming en voor vloeistof. Antonijevic ging verder met het beschrijven van een lopende observatie klinische studie genaamd SHIELD-HD, uitgevoerd door Triplet Therapeutics. Doel is om beter te begrijpen hoe de CAG-herhalingsexpansie zich ontwikkelt naast symptomen van de ziekte zelf. Ondanks de uitdagingen van COVID-19 werd voor de SHIELD-HD-studie vroeger dan gepland, gerekruteerd. In aanmerking komende SHIELD-deelnemers zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de komende Fase I / II-studie voor TTX-3360. Antonijevic bedankte de deelnemers en huntingtonorganisaties die SHIELD-HD mogelijk hebben gemaakt.

Tot morgen

Hiermee zijn de gesprekken van dag 1 van de conferentie afgerond. Morgen komen wij terug met meer nieuws en updates.

Rachel Harding heeft geen conflicten te verklaren. Leora Fox werkt voor de Huntington's Disease Society of America, die relaties en geheimhoudingsovereenkomsten heeft met veel van de in dit artikel genoemde bedrijven. Jeff Carroll zit in de wetenschappelijke adviesraad van en heeft een financieel belang in Triplet Therapeutics. Hij heeft geen enkel materiaal geschreven dat betrekking heeft op de presentatie van Triplet. Voor meer informatie over het beleid rondom mogelijke belangenconflicten, zie FAQ…