De huntingtongemeenschap kreeg deze week meer teleurstellend nieuws toen Wave Life Sciences bekend maakte dat ze de ontwikkeling zullen stopzetten van twee ASO’s die ze hadden getest bij mensen met de ziekte. Deze experimentele therapieën waren ontworpen om het schadelijke huntingtine-eiwit te verminderen en de gezonde vorm intact te houden. Helaas hadden ze niet het verwachte effect. Wave gaat niet verder met deze twee ASO’s, maar plant een klinische proef met een derde ASO met nieuwe en verbeterde chemie. Laten we het eens hebben over wat dit betekent, wat de toekomst biedt voor Wave en hoe dit zich verhoudt tot het recente nieuws van (Roche) [https://nl.hdbuzz.net/300].

Wat was het doel van de PRECISION-HD1- en 2-onderzoeken?

Wave ontwikkelde WVE-120101 en WVE-120102, twee ASO’s (antisense oligonucleotiden) waarvan ze hoopten dat deze specifiek de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit bij mensen met de ZvH zou verminderen. ASO’s werken door in te grijpen op de genetische boodschap die de cellen in ons lichaam vertelt om een specifiek eiwitmolecuul te maken. De door Wave ontwikkelde ASO’s richten zich specifiek op de boodschap voor de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit. Hierdoor blijft de boodschap voor de gezonde vorm behouden. Alleen de niveaus van schadelijk huntingtine worden zo verlaagd. Dit verschilt van andere huntingtineverlagende methoden, zoals die gebruikt worden door Roche en uniQure, die zowel de gezonde als de schadelijke vormen van het eiwit verlagen. Wetenschappers van Wave denken dat het belangrijk is om het gezonde huntingtine-eiwit zijn werk goed te laten doen, terwijl de schadelijke vorm van het eiwit wordt geëlimineerd en zich dus niet kan misdragen.

Tijdens de PRECISION-HD1- en PRECISION-HD2-onderzoeken kregen tot 88 deelnemers per onderzoek vier maandelijkse doses ASO of placebo toegediend via een injectie in de wervelkolom. Deze relatief korte fase 1b/2a-onderzoeken moesten de veiligheid en het vermogen van de medicijnen om schadelijk huntingtine te verlagen, testen. Ze waren niet bedoeld om effecten op de symptomen van de ZvH te meten. Aan het einde van het onderzoek konden de deelnemers besluiten om de maandelijkse dosis van het medicijn te blijven ontvangen. Dit staat bekend als een open-labelvervolgonderzoek. De doseringsperiode voor de PRECISION-HD1- en PRECISION-HD2-onderzoeken was al afgelopen, en voor elk onderdeel was een open-labelvervolgonderzoek aan de gang.

Wat gebeurde er tijdens deze onderzoeken?

Op 29 maart meldde Wave via een persbericht de belangrijkste bevindingen van de PRECISION-HD-onderzoeken. Helaas was er in het PRECISION-HD2-onderzoek geen significante verandering in de niveaus van het schadelijke huntingtine-eiwit bij proefpersonen die werden behandeld met WVE-120102, vergeleken met degenen die werden behandeld met placebo. In de open-label vervolgstudie, waarin deelnemers maandelijkse doses ASO bleven ontvangen , sommigen bijna een jaar lang, werden slechts zeer kleine verminderingen van schadelijk huntingtine-eiwit gemeten.

Het PRECISION-HD1-onderzoek begon iets later dan het PRECISION-HD2-onderzoek en hoewel de dosering van WVE-120101 was afgelopen, heeft Wave nog een paar maanden nodig om de groep met de hoogste dosis in hun analyse op te nemen. Op basis van de gegevens die ze hebben van de lagere doses, werden ook hier vergelijkbare teleurstellende resultaten gezien. Om deze reden zal Wave de ontwikkeling van WVE-120101 en WVE-120102 stopzetten. Deelnemers aan de open-labelvervolgonderzoeken krijgen een laatste vervolgbezoek, maar er zullen geen verdere doses toegediend worden.

Op basis van de bijwerkingen in de medicijn- en placebogroep waren beide medicijnen veilig en werden ze goed verdragen. Een klein percentage deelnemers ondervond ernstige bijwerkingen. Echter geen van beide ASO’s deed bij mensen waarvoor het ontworpen was: mutante huntingtine-niveaus verlagen.

Wat biedt de toekomst voor Wave?

Een ander veelbelovend nieuws dat in het persbericht werd gedeeld, was dat Wave van plan is verder te gaan met een studie met een derde ASO genaamd WVE-003 om het schadelijke huntingtine te bestrijden. Waarom zou je verder gaan met deze derde kandidaat na de minder dan bemoedigende resultaten van de PRECISION-HD-onderzoeken?

Wave heeft veel geleerd uit de onderzoeken en denkt dat ze hun kansen op succes met WVE-003 kunnen vergroten. Een belangrijk verschil tussen WVE-003 en de eerdere ASO’s, WVE-120101 en WVE-120102, is de verbeterde chemie van deze nieuwe ASO. Deze maakt gebruik van Wave’s “next-generation PN backbone chemie.” Dit betekent in wezen dat er veranderingen zijn in de structuur van de ASO-molecule waardoor het medicijn hopelijk beter zal presteren bij patiënten. Het aanstaande onderzoek met WVE-003 zal de veiligheid van en de invloed op het verlagen van huntingtine onderzoeken op dezelfde manier als in de PRECISION-HD1 en 2 onderzoeken.

De fase 1b/2a klinische studie voor WVE-003 begint in 2021. Net als bij de andere ASO’s van Wave hebben deelnemers een specifiek kenmerk in hun genetische code nodig om de therapie te laten werken. Een klein spellingsverschil tussen het gezonde en gemuteerde exemplaar van het huntingtine-gen, een zogenaamde SNP, is nodig. De SNP die nodig is voor een WVE-003-behandeling wordt aangetroffen bij 40% van de volwassenen met de ZvH, dus alle potentiële deelnemers moeten worden getest op de aanwezigheid van deze SNP voordat ze kunnen worden ingeschreven voor het onderzoek. Mensen die hebben deelgenomen aan de PRECISON-HD1- en 2-onderzoeken zullen toegang krijgen tot deze SNP-screening zodat ook zij kunnen inschrijven voor het WVE-003-onderzoek.

Hoe verhoudt dit zich tot het nieuws van Roche vorige week?

Hoewel de timing buitengewoon ongelukkig is, zijn de aankondigingen van Roche en Wave volledig gescheiden en op geen enkele manier wetenschappelijk met elkaar verbonden. De PRECISION-HD-onderzoeken hadden de dosering voltooid en Wave verklaarde vele maanden geleden dat de belangrijkste resultaten tegen het einde van het eerste kwartaal van 2021 zouden worden gedeeld. De dosering in de Roche GENERATION-HD1-studie kwam onverwacht tot stilstand, en dat nieuws kan de tijdlijn van Wave niet beïnvloed hebben.

Er is nog een belangrijk onderscheid tussen de twee aankondigingen: de resultaten van de Wave studies toonden aan dat de WVE-120101 en WVE-120102 ASO het huntingtine-eiwit niet heeft laten zakken in de spinale vloeistof, ook niet bij de hoogste doses die getest werden. Roche’s medicijn tominersen verlaagde in vroege onderzoeken de huntingtineniveaus in het ruggenmergvocht van patiënten WEL DEGELIJK, maar stopte de ontwikkeling op basis van bevindingen halverwege een langere en grotere fase 3-studie die het effect op de symptomen test.

Een mogelijke reden waarom de PRECISION-HD-onderzoeken moeite hadden om huntingtine te verlagen, is dat deze ASO-medicijnen een oudere chemische structuur gebruikten. Maar de technologie gaat snel en verbetert voortdurend en daarom is er hoop dat aankomende proeven met WVE-003 een beter resultaat kunnen hebben.

Opnieuw verder

Hoewel dit een teleurstellende tijd is voor de huntingtongemeenschap, is dit zeker niet het einde voor huntingtineverlagende therapieën. We hebben slechts zeer beperkte informatie over waarom de (Roche-proef) [ https://nl.hdbuzz.net/300] werd stopgezet, maar details komen eraan en zullen helpen om toekomstige onderzoeken vorm te geven. We zullen ook leren van de PRECISION-HD-onderzoeken, aangezien de resultaten dieper worden geanalyseerd en gedeeld op aanstaande wetenschappelijke conferenties en in toekomstige publicaties. Er is nog steeds wijdverbreid bewijs dat het richten op het huntington-gen bij de bron, een krachtige aanpak is. Met tientallen verschillende medicijnontwerpen en meerdere toedieningsmanieren gaan wetenschappers en bedrijven verder op de weg van huntingtineverlaging. Er zijn ook veel aanvullende therapeutische mogelijkheden die zich richten op andere aspecten van de huntingtonbiologie of op het aanpakken van een bepaald symptoom.

De wereldwijde huntingtongemeenschap kwam deze week op een buitengewone manier samen om steun te zoeken, informatie te delen en te praten over hoe verder te gaan, emotioneel en wetenschappelijk. We blijven de helden vieren die aan deze studies hebben deelgenomen, zij zijn de pioniers op het gebied van huntingtineverlaging bij mensen. We hadden allemaal gehoopt op een beter resultaat voor de PRECISION-HD-onderzoeken, maar we zullen verder gaan met een schat aan nieuwe kennis. Om dr. Sarah Tabrizi van University College London te citeren in haar opmerkingen aan gezinnen over het nieuws van vorige week: “Dit is wetenschap en de wetenschap moet naar de waarheid streven.” We zullen hier zijn om die waarheden te melden zodra ze zich voordoen.

Deel