Teleurstellende resultaten van Wave’s PRECISION-HD1 en 2 studies

De Huntington-gemeenschap kreeg deze week opnieuw teleurstellend nieuws toen Wave Life Sciences meedeelde dat ze de ontwikkeling van twee ASO’s die ze hadden getest bij mensen met HD zullen stopzetten. Deze experimentele therapieën waren ontworpen om schadelijk huntingtine-eiwit te verminderen terwijl de gezonde vorm intact bleef, maar hadden helaas niet het verwachte huntingtine-verlagende effect. Wave zal niet verder gaan met deze twee ASO’s, maar plant wel een klinische studie van een derde ASO met nieuwe en verbeterde chemie. Laten we meer bespreken over wat dit betekent, wat er volgt voor Wave, en hoe dit zich verhoudt tot het recente nieuws van (Roche)[https://en.hdbuzz.net/300].

Wat was het doel van de PRECISION-HD1 en 2 studies?

Wave ontwikkelde ASO’s (antisense oligonucleotiden) genaamd WVE-120101 en WVE-120102 waarvan ze hoopten dat ze specifiek de schadelijke vorm van huntingtine zouden verlagen die wordt gemaakt bij mensen met HD. ASO’s werken door de genetische boodschap te verstoren die cellen in ons lichaam vertelt om een specifiek eiwitmolecuul te maken. De ASO’s ontwikkeld door Wave richten zich specifiek op de boodschap voor de schadelijke vorm van het huntingtine-eiwit, waarbij de boodschap voor de gezonde vorm behouden blijft, zodat alleen de niveaus van schadelijk huntingtine zouden worden verlaagd. Dit verschilt van andere huntingtine-verlagende benaderingen, zoals die gebruikt door Roche en uniQure, die zowel de gezonde als de schadelijke vormen van huntingtine verlagen. Wetenschappers bij Wave denken dat dit belangrijk is omdat het gezonde huntingtine-eiwit behouden blijft om zijn werk goed te doen, terwijl de schadelijke vorm van het eiwit wordt weggenomen zodat het zich niet kan misdragen.

Tijdens de PRECISION-HD1 en PRECISION-HD2 studies ontvingen tot 88 deelnemers per studie vier maandelijkse doses ASO of placebo, toegediend via injectie in de wervelkolom. Deze relatief korte Fase 1b/2a studies testten de veiligheid en het vermogen van de medicijnen om schadelijk huntingtine te verlagen – ze waren niet ontworpen om effecten op HD-symptomen te meten. Aan het einde van de studie konden deelnemers besluiten om maandelijkse doses van het medicijn te blijven ontvangen – dit staat bekend als een open-label extensie. Hoewel de doseringsperiode voor de PRECISION-HD1 en PRECISION-HD2 studies al was beëindigd, had elke studie een lopende open-label extensie.

Dus wat gebeurde er in deze studies?

Op 29 maart deelde Wave een persbericht waarin de belangrijkste bevindingen van de PRECISION-HD studies werden gedeeld. Helaas was er in de PRECISION-HD2 studie geen significante verandering in de niveaus van het schadelijke huntingtine-eiwit bij studiedeelnemers behandeld met WVE-120102, vergeleken met degenen behandeld met placebo. In de open-label extensiestudie, waarin deelnemers maandelijkse doses ASO bleven ontvangen, sommigen bijna een jaar lang, werden slechts zeer kleine verlagingen van schadelijk huntingtine-eiwit gemeten.

De PRECISION-HD1 studie begon iets later dan de PRECISION-HD2 studie, en hoewel de dosering van WVE-120101 was afgerond, heeft Wave nog een paar maanden nodig om de hoogste dosisgroep in hun analyse op te nemen. Echter, gebaseerd op de gegevens die ze hebben van lagere doses, werden vergelijkbaar teleurstellende huntingtine-verlagende resultaten gezien voor de PRECISION-HD1 studie. Om deze reden zal Wave de ontwikkeling van WVE-120101 en WVE-120102 stopzetten. Deelnemers aan de open-label extensiestudies zullen een laatste follow-up bezoek hebben, maar er zullen geen verdere doses zijn.

Gebaseerd op bijwerkingen in de medicijn- en placebogroepen waren beide medicijnen veilig en goed verdragen, met een klein percentage deelnemers dat ernstige bijwerkingen ervoer. Echter, geen van beide ASO’s deed bij mensen wat het ontworpen was om te doen: mutant huntingtine-niveaus verlagen.

Wat is er volgende voor Wave?

Een ander stukje meer veelbelovend nieuws dat werd gedeeld in het persbericht was dat Wave van plan is om door te gaan met een studie van een derde ASO om schadelijk huntingtine te targeten, genaamd WVE-003. Met minder dan bemoedigende resultaten van de PRECISION-HD studies, waarom doorgaan met deze derde kandidaat?

Wave heeft veel geleerd van deze studies en ze denken dat ze hun kansen op succes kunnen verbeteren met WVE-003. Een belangrijk verschil tussen WVE-003 en de eerdere ASO’s, WVE-120101 en WVE-120102, is de verbeterde chemie van deze nieuwe ASO, die Wave’s “next-generation PN backbone chemistry” gebruikt. In essentie betekent dit dat er veranderingen zijn aan de ASO-molecuulstructuur die er hopelijk voor zouden moeten zorgen dat het medicijn beter presteert bij patiënten. De komende studie van WVE-003 zal de veiligheid en potentie voor huntingtine-verlaging testen, vergelijkbaar met de PRECISION-HD1 en 2 studies.

De Fase 1b/2a klinische studie voor WVE-003 zal beginnen in 2021. Vergelijkbaar met andere Wave ASO’s hebben deelnemers een specifieke handtekening in hun genetische code nodig om de therapie te laten werken, een klein spellingsverschil tussen de gezonde en uitgebreide kopieën van het huntingtine-gen, een SNP genoemd. De SNP die nodig is voor WVE-003 behandeling wordt gevonden bij 40% van volwassenen met HD, dus alle potentiële deelnemers zullen getest moeten worden op de aanwezigheid van deze SNP voordat ze kunnen worden ingeschreven voor de studie. Mensen die deelnamen aan de PRECISION-HD1 en 2 studies zullen de mogelijkheid krijgen om SNP-screening te ondergaan voor potentiële inschrijving in de WVE-003 studie.

Hoe verhoudt dit zich tot het nieuws van Roche vorige week?

Hoewel de timing extreem ongelukkig is, zijn de Roche en Wave aankondigingen volledig gescheiden en op geen enkele manier wetenschappelijk verbonden. De PRECISION-HD studies hadden de dosering voltooid, en Wave verklaarde vele maanden geleden dat de belangrijkste resultaten zouden worden gedeeld tegen het einde van het eerste kwartaal van 2021. Dosering in de Roche GENERATION-HD1 studie kwam tot een onverwachte halt, en dat nieuws kon Wave’s tijdlijn niet hebben beïnvloed.

Er is nog een belangrijk onderscheid tussen de twee aankondigingen: De resultaten van de Wave studies toonden aan dat de WVE-120101 en WVE-120102 ASO’s het huntingtine-eiwit in ruggenmergvloeistof niet verlaagden, zelfs niet bij de hoogste geteste doses. Roche’s medicijn tominersen verlaagde WEL de huntingtine-niveaus in de ruggenmergvloeistof van patiënten in vroege studies, maar de ontwikkeling stopte gebaseerd op bevindingen halverwege een langere en grotere Fase 3 studie die het effect op symptomen testte.

Een mogelijke reden dat de PRECISION-HD studies moeite hadden om huntingtine te verlagen is dat deze ASO-medicijnen een oudere chemische structuur gebruikten. Maar de technologie beweegt snel en verbetert constant, daarom is er hoop dat komende studies van WVE-003 een betere uitkomst zouden kunnen hebben.

Opnieuw voorwaarts

Hoewel dit een teleurstellende tijd is geweest voor de HD-gemeenschap, is dit geenszins het einde van de weg voor huntingtine-verlagende therapieën. We hebben nog steeds zeer beperkte informatie over precies waarom de (Roche studie)[https://en.hdbuzz.net/300] werd stopgezet, maar details komen eraan en zullen helpen om toekomstige studies vorm te geven. We zullen ook leren van de PRECISION-HD studies, terwijl de resultaten dieper worden geanalyseerd en gedeeld op komende wetenschappelijke conferenties en in toekomstige publicaties. Er is nog steeds wijdverspreid bewijs dat het targeten van het HD-gen aan de bron een krachtige benadering is, en er zijn veel verschillende manieren waarop onderzoekers en bedrijven huntingtine-verlaging onderzoeken: tientallen verschillende medicijnontwerpen, en meerdere toedieningsroutes. Er zijn ook veel aanvullende therapeutische wegen die zich richten op andere aspecten van HD-biologie of die een bepaald symptoom willen aanpakken.

De wereldwijde HD-gemeenschap kwam deze week op een buitengewone manier samen om steun te zoeken, informatie te delen, en te praten over hoe vooruit te gaan, emotioneel en wetenschappelijk. We blijven de helden vieren die deelnamen aan deze studies en die behoren tot de pioniers van huntingtine-verlaging bij mensen. We hadden allemaal gehoopt op een betere uitkomst voor de PRECISION-HD studies, maar we zullen vooruitgaan met een schat aan nieuwe kennis. Om Dr. Sarah Tabrizi van University College London te citeren in haar opmerkingen aan families over het nieuws van vorige week: “Dit is wetenschap, en wetenschap moet streven naar de waarheid.” We zullen hier zijn om die waarheden te rapporteren wanneer ze zich voordoen.

Meer informatie

• Wave nieuwsbericht over Fase 1b/2a PRECISION-HD