Twee recente persberichten van uniQure bieden goed nieuws: de allereerste ZvH-gentherapie, bekend als AMT-130, is via een hersenoperatie toegediend aan een kleine groep deelnemers van een vroege veiligheidsstudie. Tegelijkertijd heeft uniQure bevindingen gepubliceerd in ZvH-diermodellen die het vertrouwen vergroten in het vermogen van het medicijn om huntingtine te verlagen, vooral in delen van de hersenen die het meest worden aangetast door de ZvH.

De eerste gentherapie voor de ZvH

Gentherapie is een techniek om genetisch materiaal in iemands cellen te introduceren, te vervangen of te verwijderen om een ziekte te behandelen. In het geval van de ziekte van Huntington proberen de huidige gentherapieën de defecte boodschap (RNA) geproduceerd door het ZvH-gen te inactiveren, waardoor uiteindelijk de hoeveelheid huntingtine-eiwit in de hersenen of het lichaam wordt verlaagd. Er zijn tientallen onderzoekslaboratoria en bedrijven die aan verschillende benaderingen werken, maar de ZvH-gentherapie van uniQure, AMT-130, is de eerste die op mensen wordt getest.

Hoe kan dit, wanneer huntingtineverlagende ASO’s ontwikkeld door bedrijven als Roche en Wave al in de kliniek zijn geweest? ASO’s worden gewoonlijk niet als “gentherapie” beschouwd omdat ze met regelmatige tussenpozen moeten worden geïnjecteerd, terwijl gentherapie een eenmalige toediening is. In het geval van de AMT-130 van uniQure houdt dit een chirurgische ingreep in om de therapie rechtstreeks af te leveren in de diepe hersenstructuren die het meest worden beïnvloed door de ZvH.

Het menselijke nieuws: een klinische proef op schema

Op 5 april meldde uniQure dat de eerste groep (cohort) van tien Amerikaanse deelnemers aan de AMT-130-studie met succes was gedoseerd. Omdat deze aanpak ongekend is, was veiligheid de eerste prioriteit in deze Fase I / II-studie, die in de zomer van 2020 begon met het werven van deelnemers, na een kleine vertraging vanwege COVID-19. Aanvankelijk onderging een tweetal deelnemers de operatie en vervolgens wachtte uniQure drie maanden voordat de volgende twee werden gedoseerd. Na nog eens drie maanden zonder extreme of gevaarlijke bijwerkingen, werden de volgende zes gerekruteerd voor een volledig cohort van tien.

In totaal hebben zes mensen AMT-130 gekregen en vier hebben een imitatieoperatie ondergaan, wat essentieel is om te kunnen vergelijken of het medicijn veilig is. Ondanks een wereldwijde pandemie werd de rekrutering eerder dan gepland afgerond.

Volgende stappen voor studies bij mensen

Er zijn twee belangrijke volgende stappen voor uniQure. De eerste is om deze Fase I / II-studie in de Verenigde Staten voort te zetten met zestien extra patiënten, van wie er tien een hogere dosis AMT-130 krijgen en zes imitatiechirurgie. De tweede is een nieuwe studie in Europa, waarin 15 personen met de ZvH allemaal het medicijn zullen krijgen, bekend als een open-label studie.

Zoals alle deelnemers aan klinische studies, maken deze mensen met vroege ZvH een enorme en onbaatzuchtige sprong die uiteindelijk zal helpen vorm te geven aan de toekomst van ZvH-gentherapie. Na een rigoureus screeningproces te hebben doorlopen, is de operatie zelf een procedure van 8-10 uur, begeleid door MRI, waarbij zeer kleine buisjes op zes locaties diep in de hersenen worden ingebracht. Er is een regelmatige follow-up gedurende een jaar en daarna een follow-up op de lange termijn gedurende vijf jaar.

Inherent aan gentherapie is dat de procedure niet ongedaan kan worden gemaakt: AMT-130 zorgt voor een permanente verandering in elke hersencel die het bereikt. In dit geval introduceert een onschadelijk virus, een AAV genaamd, een nieuw stukje genetisch materiaal dat de cel helpt te stoppen met het bereiden van het recept voor huntingtine-eiwit. De hoop is natuurlijk dat deze eenmalige behandeling de niet-aflatende verslechtering van de ZvH-symptomen kan vertragen. Ondanks de risico’s is het bemoedigend dat er nog geen grote veiligheidsproblemen zijn geïdentificeerd en dat uniQure vol vertrouwen verder gaat met een tweede, open-label onderzoek.

Het dierennieuws: sterke huntingtineverlaging en veiligheidsgegevens

Slechts een paar dagen na de aankondiging over hun lopende en aanstaande klinische onderzoeken, bracht uniQure een tweede persbericht uit om positief nieuws te delen over hun bevindingen in diermodellen. Er zijn twee afzonderlijke publicaties die het bewijs versterken voor een veilige en krachtige huntingtineverlaging met een eenmalige chirurgische benadering met behulp van een virus, en een derde paper die een nieuwe manier demonstreert om de blijvende effecten van AMT-130 in de hersenen te volgen. Alle drie zijn gepubliceerd door wetenschappers van uniQure in samenwerking met academische instellingen in Nederland (waar uniQure is gevestigd). Hier is een samenvatting van elk.

“Er is hoop in het verlagen van huntingtine, evenals in vele andere benaderingen van de biologie en symptomen van de ZvH. ”

• De eerste publicatie beschrijft een studie die een goede veiligheid en distributie van AMT-130 door de hersenen van kleine en grote dieren aantoont. Ratten en apen ondergingen een operatie om AMT-130 of een placebo rechtstreeks toe te dienen aan de diepe hersengebieden die het meest door de ZvH worden getroffen. Deze experimenten, uitgevoerd bij dieren die het ZvH-gen niet dragen, onderzochten de veiligheid van de procedure en de verspreiding van het medicijn door de hersenen. uniQure ontdekte dat AMT-130 zich verspreidde naar veel verschillende hersenstructuren. De dieren werden gedurende vele maanden na de behandeling grondig gecontroleerd en er kwamen geen veiligheidsproblemen aan het licht tijdens de beeldvormende tests, gezondheidswaarnemingen of weefselonderzoeken.

• Een tweede studie beschrijft een sterke en langdurige huntingtineverlaging na AMT-130-behandeling van ZvH minivarkens. Deze dieren dragen wel het ZvH-gen. In deze experimenten, waarbij vergelijkbare chirurgische procedures gebruikt werden, zagen de onderzoekers een sterke en blijvende vermindering van het schadelijke huntingtine-eiwitniveau. Dit was vooral het geval in door de ZvH getroffen gebieden die direct met het medicijn werden geïnjecteerd, maar ze zagen ook een wijdverspreide verlaging van huntingtine door de hersenen tot een jaar na de operatie. Ze waren ook in staat om huntingtine-metingen te doen door het ruggenmergvocht van de dieren te bemonsteren, een belangrijk punt omdat dit een manier is om betekenisvolle veranderingen te detecteren tijdens huidige en toekomstige klinische onderzoeken.

• Ten slotte onderzocht een derde team een nieuwe manier om de duurzaamheid en potentie van gentherapie te meten. Ze werkten met zowel apen als menselijke cellen die in een schaal waren gekweekt om de afgifte te meten van minuscule biologische belletjes die circuleren in het ruggenmergvocht, bekend als extracellulaire blaasjes. Na het afleveren van AMT-130, gebruikten de onderzoekers gevoelige tests om de inhoud van deze bellen te meten. Ze vonden aanwijzingen dat AMT-130 minstens 2 jaar actief bleef als genetische therapie: de blaasjes bevatten bewijs dat hersencellen het “tegengif” bleven produceren dat gericht is op huntingtine. Dit zou een nieuwe en subtielere manier kunnen zijn om de langetermijnactiviteit van AMT-130 en andere gentherapieën te detecteren.

Te onthouden

Alles bij elkaar leveren de diergegevens van uniQure het bewijs dat AMT-130 zich efficiënt door de hersenen verspreidt en het huntingtine-eiwit kan verlagen, en dit is uitstekend nieuws voor de lopende en toekomstige klinische onderzoeken die plaatsvinden in Noord-Amerika en Europa. Lang voor deze officiële release maakte uniQure gebruik van deze positieve diergegevens om te helpen bij het ontwerpen en plannen van menselijke studies van AMT-130. Het kost tijd om gegevens voor te bereiden en in te dienen voor publicatie in wetenschappelijke tijdschriften, en het is opwindend als ze eindelijk gepubliceerd worden. In dit geval bevestigen ze veelbelovende resultaten en het belang van ZvH-onderzoek voor de bredere medische gemeenschap.

Het is het vermelden waard dat geen van deze artikelen, noch deze vroege klinische onderzoeken, het effect van AMT-130 op symptomen of gedragstekenen van de ZvH hebben onderzocht. Dit onderzoek, zowel bij dieren als bij mensen, is gericht op veiligheid, huntingtineverlaging en de levering van een nieuwe gentherapie aan de hersenen. AMT-130 kan het huntingtine bij dieren verlagen en heeft tot dusver geen groot gevaar veroorzaakt voor een kleine groep mensen, maar er moet nog veel werk gedaan worden om de veiligheid ervan te testen en het vermogen om te helpen bij symptomen of het verloop van de ZvH te veranderen.

Ondanks recent teleurstellend nieuws van Roche en Wave over hun studies met huntingtineverlagende ASO’s, is men er binnen de wetenschappelijke gemeenschap eens over de therapeutische mogelijkheden van de genetische aanpak van de ziekte van Huntington. De experimentele therapie van uniQure is een van de tientallen in ontwikkeling die gericht zijn op het verlagen van het huntingtine-eiwit. AMT-130 richt zich op zowel normaal als schadelijk huntingtine en gebruikt een virus om het medicijn door de hersenen te verspreiden. Andere bedrijven zijn gericht op het verlagen van schadelijk huntingtine, en weer anderen gebruiken verschillende boodschappersystemen, toedieningswijzen of doseringsregimes - waarbij een belangrijke veldhypothese vanuit verschillende invalshoeken wordt getest.

Zoals blijkt uit deze recente persberichten van uniQure (en anderen!), is er nog steeds hoop voor het verlagen van huntingtine, evenals voor vele andere benaderingen van de ZvH biologie en symptomen. Er is nog veel werk aan de winkel, inclusief jarenlange zorgvuldige monitoring van deze dappere eerste deelnemers, maar we worden aangemoedigd door de positieve preklinische bevindingen en het tempo waarmee klinische onderzoeken vorderen.

Deel