Blauwe luchten voor Skyhawk: Positief nieuws uit Fase 1-studie voor SKY-0515

De stormachtige studie-updates die in 2021 boven het veld van de ziekte van Huntington (HD) hingen, zijn zeker opgetrokken en maken plaats voor de heldere en zonnige vooruitzichten die we tot nu toe in 2024 hebben gehad! Kort na het recente positieve studienieuws van Sage Therapeutics, PTC Therapeutics, Wave Life Sciences en uniQure, hebben we meer bemoedigende resultaten ontvangen van een ander bedrijf, Skyhawk Therapeutics, over hun medicijn SKY-0515. Omdat er momenteel veel studies gaande zijn in de HD-ruimte die verschillende medicijnen testen, laten we uitleggen hoe SKY-0515 werkt, wat we tot nu toe hebben geleerd van deze Fase 1-studie, en hoe het verschilt van andere medicijnen die worden getest.

Hoe werkt SKY-0515?

SKY-0515 is ontworpen om huntingtine (HTT) te verlagen, het molecuul dat uiteindelijk HD veroorzaakt. Hoewel we allemaal het HTT-gen hebben, hebben mensen die HD ontwikkelen een extra stuk genetische boodschap binnen hun HTT-gen. Het goede nieuws is dat omdat we de exacte genetische oorzaak van de ziekte kennen binnen het HTT-gen, het ons een zeer redelijk doelwit geeft om aan te pakken. Daarom hebben Skyhawk, samen met veel andere bedrijven, zich gericht op het ontwikkelen van medicijnen die HTT verlagen.

Het blijkt dat het extra stuk genetische boodschap dat HD veroorzaakt binnen het HTT-gen groter kan worden in sommige cellen naarmate mensen met HD ouder worden, zoals hersencellen. Dit kan ervoor zorgen dat biologische functies ontregeld raken, wat leidt tot toxiciteit in sommige cellen en uiteindelijk celdood. Deze voortdurende toename van dat extra stukje genetische code binnen het HTT-gen wordt somatische expansie genoemd, iets waar frequente lezers van HDBuzz ongetwijfeld over hebben gehoord.

Sommige mensen denken dat als we somatische expansie kunnen beheersen, we de progressie van HD zouden kunnen vertragen, of misschien zelfs stoppen. Interessant genoeg richt SKY-0515 zich ook op een ander molecuul – PMS1 – dat helpt bij het beheersen van somatische expansie. Dus niet alleen kan SKY-0515 HTT verlagen, maar het kan ook helpen somatische expansie voorkomen. Hierdoor hoopt Skyhawk dat dit medicijn een dubbele impact tegen HD zal hebben.

Fase 1-studie update

Op 10 juli 2024 ontvingen we een korte update van Skyhawk Therapeutics over hun lopende Fase 1-studie die SKY-0515 test. Uiteindelijk hopen ze dat dit medicijn het ziekteverloop van HD kan wijzigen, maar eerst moeten ze weten of het medicijn veilig is om te nemen en of het kan doen wat het geacht wordt te doen. Fase 1-studies zijn de eerste keer dat nieuwe medicijnen aan mensen worden gegeven, dus het primaire doel is altijd veiligheid.

Dit is een kleine studie die wordt uitgevoerd in Australië met meerdere onderdelen. In het eerste deel wordt SKY-0515 gegeven aan gezonde mensen zonder het gen voor HD. Tot nu toe lijkt SKY-0515 veilig en goed verdragen te worden bij alle doses die werden getest bij gezonde vrijwilligers.

Studiedeelnemers hebben het medicijn ontvangen in toenemende doses zodat Skyhawk kan uitzoeken welke dosis het beste zou zijn om door te zetten in een grotere studie. Ze hebben ook een dosisafhankelijke verlaging van HTT gevonden, wat betekent dat hoe meer medicijn ze geven, hoe meer ze HTT kunnen verlagen. Dit geeft aan dat SKY-0515 het doelwit aangrijpt en doet wat ze hoopten dat het zou doen.

Hoe verschilt SKY-0515?

Met HTT als oorzaak van HD hebben logischerwijs veel bedrijven medicijnen ontworpen om HTT aan te pakken en te verlagen. Maar niet alle HTT-verlagende medicijnen zijn hetzelfde en veel vereisen verschillende toedieningsmethoden. Opwindend is dat SKY-0515 een klein molecuul is, wat betekent dat het oraal kan worden ingenomen. Dit is duidelijk een veel minder invasieve manier om een medicijn te nemen vergeleken met die welke een spinale injectie of hersenoperatie zouden vereisen.

SKY-0515 richt zich niet alleen op HTT, maar ook op somatische expansie. Hoewel er suggesties zijn dat andere HTT-verlagende medicijnen ook dit effect zouden kunnen hebben, werd dat niet specifiek vermeld in het ontwerp van studies die deze medicijnen testen. We hebben ook nog geen gegevens voor het somatische expansie-onderdeel bij mensen. Hopelijk komt dat met Skyhawk’s volgende gegevensrelease.

Een belangrijk aspect van medicijnontwerp is potentie – het vermogen van een medicijn om een effect te hebben bij een specifieke concentratie. Hoe potenter een medicijn is, hoe minder ervan hoeft te worden ingenomen om hetzelfde effect te krijgen. En heel vaak kan het innemen van minder van een medicijn betekenen dat er minder potentiële negatieve bijwerkingen zijn. SKY-0515 lijkt zeer potent te zijn. Bij slechts 9mg (de hoge dosis getest in deze Fase 1-studie) kan het medicijn HTT met ~70% verlagen! Hoewel we niet met zekerheid kunnen zeggen dat SKY-0515’s potentie betekent dat er minder bijwerkingen zullen zijn, is dit iets waar we naar zullen kijken in toekomstige updates.

Scherpzinnige lezers merken misschien op dat 70% verlaging behoorlijk hoger is dan het huidige doel in andere HTT-verlagende studies van rond de 50%. Momenteel hebben de meeste bedrijven zich gericht op het 30-50% bereik voor HTT-verlagende medicijnen. Als Skyhawk veiligheidsproblemen vindt bij de hogere doses, kunnen ze ervoor kiezen om de dosis terug te schalen en HTT minder te verlagen.

Wat is het volgende?

Nu zal Skyhawk beginnen met het volgende deel van hun Fase 1-studie – het testen van SKY-0515 bij mensen die het gen voor HD hebben. Een lage en een hoge dosis zullen worden getest bij mensen met vroege HD, overeenkomend met mensen met stadia 1, 2 en vroege 3 op de HD-ISS-schaal. Dit zijn mensen met vroege HD, voorafgaand aan duidelijke klinische aanvang in sommige gevallen. Werving voor dit deel van de studie is gaande en dosering staat gepland om al deze maand te beginnen.

Als alles goed gaat, is Skyhawk van plan om begin 2025 een Fase 2-studie te starten. Hoewel de huidige Fase 1 wordt uitgevoerd in Australië, hebben we nog geen details over waar de potentiële Fase 2-studie zou plaatsvinden.

Hoewel we de laatste tijd een meevaller aan goed nieuws hebben gehad voor HD-klinische studies, is het nog niet allemaal zonneschijn en regenbogen. We zijn hoopvol optimistisch over al dit recente goede nieuws, maar we moeten die opwinding temperen met de kennis dat dit vroege studies zijn met zeer weinig mensen. Aan de horizon zijn grotere studies die veel meer duidelijkheid zullen brengen in de komende jaren, hopelijk een duidelijk pad makend voor het op de markt brengen van een ziekte-modificerend medicijn.

Meer informatie

• Skyhawk tussentijdse Fase 1-resultaten persbericht – juli 2024