HD2026 Milton Wexler Tweejaarlijks Symposium Dag 2

We zijn terug voor dag 2 van het Milton Wexler Tweejaarlijks Symposium 2026 in Boston, Massachusetts, samen met de Huntington’s Disease Foundation. De wetenschappelijke presentaties van vandaag bestreken een scala aan onderwerpen, van somatische instabiliteit en klinische biomarkers tot kunstmatige intelligentie (AI) en het gedrag van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen. Laten we beginnen!

Voortbouwen op menselijke genetica van de ziekte van Huntington om DNA-herstelmodificatoren te bestuderen

Deze ochtend trappen we af met presentaties gericht op de genetica van de ziekte van Huntington en hoe DNA-herstelmechanismen beïnvloeden hoe symptomen beginnen en vervolgens vorderen bij mensen met de ziekte. De eerste spreker was Vanessa Wheeler, wier onderzoek kijkt naar enkele van de moleculaire machines die somatische instabiliteit aansturen – het proces waarbij het aantal CAG-herhalingen in sommige cellen in de loop van de tijd kan toenemen. Hoewel somatische instabiliteit misschien een nieuw idee lijkt, begint Vanessa ons te herinneren aan de lange geschiedenis ervan in het Huntington-veld, die kort na het in kaart brengen van het HTT-gen in 1993 begon. Naarmate tools en datasets zich hebben ontwikkeld, hebben we nu een veel beter begrip van hoe dit proces de ziekte van Huntington aanstuurt.

Vanessa en anderen hebben onderzocht hoe genetische variaties buiten het Huntington-gen die de symptomen beïnvloeden, bekend als genetische modificatoren, de niveaus van somatische instabiliteit kunnen beïnvloeden. Uitgaande van menselijke gegevens wendden ze zich tot Huntington-muizen om beter te begrijpen hoe dit werkt, en vonden ze genen die de snelheid van instabiliteit verhogen of verlagen. Dit is belangrijk werk om te achterhalen 1. wat dit proces bij de ziekte van Huntington aanstuurt, en 2. welke van deze genen een goed doelwit voor medicijnen zouden kunnen zijn om de ziekte te vertragen.

Eén modificator die opviel in dit werk was ATAD5. In muizen zonder ATAD5 zag het team van Vanessa meer stabiliteit van CAG-herhalingen. Dit gold voor zowel de lever als het striatum, een diep deel van de hersenen dat bij de ziekte van Huntington wordt aangetast. Vervolgens deden ze wat geavanceerde genetica, waarbij ze muizen maakten die meerdere modificatoren missen. Het blijkt dat ATAD5 afzonderlijk werkt van andere, vaker bestudeerde DNA-herstelmechanismen, zoals een modificator genaamd FAN1. Een ander modificatorgen waar ze naar keken was LIG1. Deze modificator beïnvloedt de instabiliteit, maar helpt cellen ook om te overleven, dus het is waarschijnlijk geen goed doelwit voor medicijnen.

Een van de belangrijkste doelwitten in het Huntington-veld is MSH3 – dit is het doelwit waar Latus en Loqus23 zich op richten, zoals we gisteren hoorden. Het is bekend dat MSH3 instabiliteit in het algemeen aanstuurt, maar wanneer dit precies gebeurt tijdens het leven van iemand met de ziekte van Huntington is minder duidelijk. Om dit verder te bestuderen, verwijderde Vanessa MSH3 op verschillende tijdstippen in de levensduur van Huntington-muizen. Hoe eerder ze MSH3 verwijderden, hoe beter het effect op het vertragen van de instabiliteit, het verminderen van giftige HTT-klonten en het controleren van welke genen aan- of uitgeschakeld worden. Dit suggereert dat medicijnen die zich op MSH3 richten, vroeg in het verloop van de ziekte van Huntington moeten worden geprobeerd.

Net als anderen is Vanessa ook geïnteresseerd in het HTT1a-fragment en hoe het wordt gemaakt. Het blijkt dat muizen zonder MSH3 ook minder HTT1a aanmaken. Het lijkt erop dat dit gebeurt omdat langere CAG-herhalingen leiden tot meer HTT1a, dus het vertragen van de instabiliteit heeft invloed op hoeveel HTT1a er wordt gemaakt.

Het team van Vanessa ontwikkelt ook nieuwe manieren om CAG-herhalingen te meten, cel voor cel. Deze nieuwe tools zijn belangrijk in het Huntington-onderzoek: de die-hard genetici hebben uitgesproken meningen over waarom de ene methode problematischer zou kunnen zijn dan de andere. Het gebruik van meerdere benaderingen kan ons meer vertrouwen geven in de gegevens.

Genetische modificatoren van psychiatrische, motorische en cognitieve symptomen bij de ziekte van Huntington

Vervolgens hoorden we van Qingqin Li, die ook genetische modificatoren van de ziekte van Huntington bestudeert. Dit zijn genetische verschillen buiten het Huntington-gen die kunnen beïnvloeden wanneer symptomen beginnen of hoe ze vorderen. Qingqin is geïnteresseerd in hoe we genetische gegevens kunnen koppelen aan klinische informatie over de ziekte, om te begrijpen wat specifieke symptomen aanstuurt en doelwitten voor medicijnen te vinden die ons helpen de verschillende aspecten van de ziekte te behandelen.

Hiervoor hebben we genetische gegevens nodig, dus Qingqin en haar team sequensen de volledige genomen van deelnemers aan Enroll-HD. Dit zijn meer dan 20.000 monsters, waarbij elk monster (anoniem) is gekoppeld aan een deelnemer aan de studie, samen met al hun klinische beoordelingsgegevens. Ongeveer 14.000 van deze monsters zullen ook nog diepgaander worden geanalyseerd om het HTT-gen nauwkeurig te sequensen. Dit is niet eenvoudig, omdat lange CAG-herhalingen veel routine-sequencingmethoden kunnen verstoren.

Qingqin en haar team hebben allerlei analysetrucs achter de hand, en met al deze gegevens in bezit beginnen ze nu in de trends te duiken. Ze kijken naar welke genetische markers over het algemeen overeenkomen met denk-, stemmings- en bewegingssymptomen van de ziekte. Ze doken nog dieper om te kijken welke genen de timing van de diagnose en het verschijnen van specifieke symptomen, zoals prikkelbaarheid en apathie, beïnvloeden. Enkele bekende namen doken op in deze analyse, waaronder de genen FAN1 and MSH3.

Naast individuele genen keken Qingqin en haar team naar hele netwerken van genen die parallel kunnen werken om verschillende tekenen van de ziekte aan te sturen. Naast netwerken van genen die gekoppeld zijn aan DNA-herstel, zien ze verbanden met de genen die reguleren hoe eiwitten worden gecontroleerd en naar de afvalbakken van de cel worden gestuurd. Vergeleken met eerdere studies die genetica en symptomen koppelden, vertegenwoordigt dit een nieuwe weg voor Huntington-onderzoek.

Om te vinden hoe genetica overeenkomt met verschillende aspecten van de ziekte, hebben we enorme datasets nodig om ervoor te zorgen dat studies genoeg kracht hebben, en veel wetenschappers om ze vanuit verschillende hoeken en met een veelvoud aan wiskundige technieken te bekijken. We zijn dankbaar voor Huntington-onderzoekers zoals Qingqin die ervoor pleiten dat wetenschappers samenwerken en consortia vormen om grote datasets te analyseren.

Het derde wiel dat de ziekte van Huntington aandrijft

Qingqin werd gevolgd door James (Jim) Gusella, een grootheid in het Huntington-veld. Jim beschreef twee van de belangrijkste drijfveren van de ziekte: 1. Het hebben van een HTT-gen met een uitgebreide CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen., en 2. Somatische expansie van de CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. gedurende iemands leven. Zijn presentatie richtte zich op een potentieel derde wiel van de ziekte: andere genetische modificatoren die kunnen beïnvloeden wanneer symptomen beginnen. Jim drong er bij het publiek op aan te onthouden dat er veel van deze zijn die misschien weinig te maken hebben met het HTT-gen of de DNA-herstelpaden die de CAG-expansie aansturen. We weten eigenlijk nog niet precies hoe deze modificatoren van het ‘derde wiel’ zouden kunnen werken!

Jim benadrukt dat niet alle cellen in de hersenen op dezelfde manier worden beïnvloed door de ziekte, dus misschien geeft dit ons wat aanwijzingen over hoe deze minder goed bestudeerde modificatoren werken. Eén gen dat hij uitlichtte is TCERG1, een modificator gevonden in een recente GWAS (een diepgaande studie van duizenden Huntington-genomen). TCERG1 werd oorspronkelijk meer dan 20 jaar geleden beschreven als een modificator van Huntington-tekenen en -symptomen. Interessant is dat TCERG1, net als het HTT-gen, ook een herhalende sequentie heeft, waarvan de lengte belangrijk lijkt te zijn voor de invloed ervan op de ziekte. Bij mensen die het uitgebreide HTT-gen al dragen, lijken langere herhalingen in TCERG1 te leiden tot eerdere tekenen en symptomen van de ziekte.

Een andere van deze potentiële modificatoren is MED15, een onderdeel van een enorme moleculaire machine genaamd Mediator die helpt bepalen welke genen aan- en uitgeschakeld worden. Sommige veranderingen in de genetische code van MED15 lijken ervoor te zorgen dat Huntington-symptomen nog eerder beginnen. MED15 is ook een eiwit dat herhalingen bevat (zie je een patroon?!) en heeft een CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen., net als HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd.. Deze keer was het verband tussen de genetica van MED15 en Huntington-symptomen wat complexer toen Jim zijn analyse uitlegde, maar er lijkt ook hier een soort invloed van MED15 op de ziekte te zijn.

Jim lichtte verschillende extra potentiële modificatoren uit die op onverwachte plaatsen kunnen werken, zoals over verschillende kopieën van DNA, in energieproducerende mitochondriën, of met partners van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen. Jim is een andere prominente Huntington-wetenschapper die waarde hecht aan het delen van en feedback op vroege gegevens, dus deze analyses zijn nog in volle gang, maar ze kunnen ons aanwijzingen geven over het ‘derde wiel’ dat betrokken is bij de ziekte!

DNA-herstel volgen in levende systemen

Vervolgens hoorden we van Judith Praena-Fernandez, die ons vertelde over haar werk om verbeterde manieren te ontwikkelen om DNA-herstelactiviteit te detecteren die somatische instabiliteit aanstuurt in een muismodel van de ziekte. Hoewel somatische expansie belangrijk lijkt te zijn voor het bepalen wanneer Huntington-tekenen en -symptomen kunnen beginnen, gebeurt dit hele proces bij mensen over een zeer lange periode, wat het voor wetenschappers lastig maakt om te volgen en te monitoren. Dit is een obstakel voor therapieëntherapieën behandelingen die hopen somatische instabiliteit te vertragen – hoe weten we of ze werken?

Judith en haar team hebben gewerkt aan het vinden van nieuwe manieren om DNA-herstel te meten als een graadmeter om CAG-herhalingsexpansie te volgen. Hun methode heet URSA, wat staat voor ‘unscheduled DNA repair synthesis’. Ze gebruiken speciale DNA-letters die als bakens fungeren om te markeren wanneer en waar DNA-herstel plaatsvindt in verschillende modellen van de ziekte, beginnend met cellen in een schaaltje.

Ze ontdekten dat het HTT-gen zelf veel wordt gerepareerd in Huntington-modellen, en bevestigden dat MSH3 een belangrijke speler is in dat proces. Na de Huntington-modellen pasten ze deze nieuwe benadering toe op menselijke bloedmonsters, met groot succes! Vervolgens wendden ze zich weer tot Huntington-muizen en deden ze nog meer controles om er zeker van te zijn dat hun aanpak werkte. Ze ontdekten dat het uitgebreide HTT-gen zelf het MEEST gerepareerde gen was in deze muizen en dat dit gebeurde in het deel van het gen dat de CAG-herhalende DNA-letters bevat.

Judith en haar team hopen dat deze nieuwe techniek gebruikt kan worden om DNA-herstelactiviteit te volgen die leidt tot somatische expansie van het aantal CAG-herhalingen in het HTT-gen. Uiteindelijk hebben we dit soort methoden nodig voor toekomstige klinische studies om te helpen beoordelen of medicijnen die dit proces proberen te vertragen, ook echt werken.

Een nieuwe manier om het HTT-afval in de cel buiten te zetten

De laatste presentatie van de sessie over modificatoren was van Asa Petersen, die onderzoek heeft gedaan naar een eiwit genaamd SIDT2 en de link daarvan met de ziekte van Huntington. Asa bestudeert verschillende manieren waarop we HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. naar het afval van de cel kunnen sturen, waarbij ze zich richt op een proces genaamd autofagie. Ze is geïnteresseerd in een specifieke vorm van autofagie die zich richt op genetisch materiaal.

Het blijkt dat SIDT2 zich hecht aan de CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. in de genetische boodschap van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd., en in staat lijkt te zijn om te helpen deze naar het afval van de cel te sturen, waardoor het aantal giftige HTT-klonten afneemt. Bij mensen met de ziekte van Huntington wordt er over het algemeen minder SIDT2-eiwit gevonden in het striatum (het meest kwetsbare hersengebied bij de ziekte) dan bij controles. De SIDT2 die er wel is, lijkt vast te komen zitten in klonten, wat suggereert dat het misschien niet goed werkt om de hersencellen vrij te houden van moleculair afval.

Om deze bevindingen in cellen te vervolgen, wendden Asa en haar team zich tot muizen die model staan voor de ziekte van Huntington. Hun in vivo bevindingen waren vergelijkbaar: Huntington-muizen hebben minder functioneel SIDT2 en meer giftige klonten van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd.. Het stimuleren van SIDT2 leek deze tekenen van de ziekte in deze modellen te verbeteren. Of het een goed doelwit voor een medicijn zou kunnen zijn, valt nog te bezien, maar zoals door het publiek werd opgemerkt, is het geweldig om weer een speler op het schaakbord van huntingtine-verlaging te hebben.

Nieuwe technologie en nieuwe analyses in de zoektocht naar Huntington-biomarkers

Onze volgende presentatie kwam van Niels Skotte, die een nieuwe manier voorstelde om Huntington-biomarkers te benaderen. Een biomarkerbiomarker Elke test van welke aard dan ook – inclusief bloedtesten, denktesten en hersenscans – die de progressie van een ziekte zoals de ZvH kan meten of voorspellen. Biomarkers kunnen klinische onderzoeken met nieuwe medicijnen sneller en betrouwbaarder maken. is simpelweg iets dat we kunnen meten, bijvoorbeeld in het bloed of via beeldvorming, om te begrijpen hoever de ziekte is gevorderd, of dat een medicijn werkt. Er is een opwindende explosie van therapieëntherapieën behandelingen in ontwikkeling, maar het is nog steeds lastig om hersenveranderingen nauwkeurig en niet-invasief te meten. Dit is cruciaal omdat we, naarmate klinische studies vorderen, manieren nodig hebben om te bevestigen dat nieuwe medicijnen hun doelwitten raken en de hersenen van mensen met de ziekte beschermen.

Het werk van Niels stelt voor om meerdere biomarkers tegelijkertijd te meten in hersenvocht (CSFCSF Heldere vloeistof geproduceerd door de hersenen die de hersenen en het ruggenmerg omringt en ondersteunt .) en wiskundige modellen te gebruiken om te begrijpen wat het betekent als ze tegelijkertijd veranderen. Dit kan mogelijk een gedetailleerder beeld geven van zowel de voortgang van de ziekte als eventuele effecten van een experimentele therapie.

We hebben een schat aan gegevens die ons vertellen over de biologie van de ziekte. Grootschalige ‘omics’-analyses kijken op grote schaal naar veranderingen die optreden in eiwitten, RNARNA De chemische stof die lijkt op DNA en waaruit ‘boodschappermoleculen’ worden gemaakt. RNA wordt gebruikt als actieve kopie van genen bij de productie van eiwitten., lipiden (vetten) en meer. Omdat eiwitniveaus relatief stabiel zijn, kijkt Niels naar ‘proteomics’-analyses voor biomarkers voor de ziekte. Hij merkt op dat huidige biomarker-kandidaten zoals PENK en NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen ook kunnen veranderen bij andere ziekten en bij hersenletsel, wat de analyse om te weten wat de meetwaarden betekenen kan bemoeilijken. Maar wanneer deze twee samen worden geanalyseerd, zijn ze nog beter in het volgen van het verloop van de ziekte.

Niels bouwt hierop voort door HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd., PENK en NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen aan dezelfde analyse toe te voegen en meerdere geavanceerde technologieën toe te passen om hun niveaus in hersenvocht te meten. Hij gebruikt monsters en gegevens van een grote studie van menselijk hersenvocht genaamd HDClarity. Verschillende technologieën lijken beter te werken voor verschillende biomarkers. Met een combinatie van statistiek en technologie om eiwitniveaus te meten, kunnen Niels en collega’s in kaart brengen welke benaderingen het beste zijn in verschillende contexten, en hoe ze elkaar aanvullen om zo goed mogelijk aan te sluiten bij wat we weten over het aantal CAG-herhalingen en het stadium van de ziekte.

Naast de gebruikelijke verdachten zoals HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd., PENK en NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen, heeft Niels andere eiwitten onderzocht waarvan bekend is dat ze betrokken zijn bij de biologie van de ziekte, om te zien hoe goed ze overeenkomen met de CAG-lengte en andere scores gerelateerd aan leeftijd en ziektelast. Studies als deze genereren een ENORME hoeveelheid gegevens waar je als mens moeilijk doorheen komt. Maar nu hebben we coole AI-tools die ons kunnen helpen inzichten te verkrijgen en trends te ontdekken. Niels gebruikt allerlei nieuwe AI-trucs om al deze biomarkergegevens beter te begrijpen.

Kan AI ons helpen de ziekte van Huntington op te lossen?

Vervolgens hoorden we van Steve Finkbeiner, die ons vertelde over alle coole nieuwe manieren waarop we AI-tools en -platforms kunnen gebruiken om biomedische onderzoeksvragen te beantwoorden die relevant zijn voor het Huntington-veld. Steve denkt dat een van de redenen waarom het zo moeilijk is om nieuwe medicijnen te ontwikkelen via klinische studies, is dat de menselijke biologie zo complex is. Steve werkt al langer met AI dan veel wetenschappers – meer dan 13 jaar! – en hij heeft het gevoel dat AI ons echt kan helpen bij het vinden van oplossingen voor de ziekte.

Jaren geleden ontwikkelden Steve en zijn team een vorm van robotmicroscopie, een manier om beelden te maken van individuele cellen en hun gezondheid over lange perioden te monitoren in reactie op verschillende medicijnen en prikkels. Dit stelt hen in staat om talloze verschillende omstandigheden en variabelen te onderzoeken.

Met behulp van deze systemen toonde zijn groep aan dat uitgebreide CAG-herhalingen de gezondheid van cellen beïnvloeden, terwijl het verwijderen van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. hun gezondheid juist kan stimuleren. Door AI te gebruiken om te analyseren hoe de cellen veranderen in vorm, grootte en complexiteit, zagen ze dat cellen met uitgebreide CAG-herhalingen groter werden, terwijl cellen zonder HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. kleiner werden! Ze kunnen ook ‘omics’-gegevens over grote sets RNA’s en eiwitten nemen en AI gebruiken om patronen te identificeren in wat er in de loop van de tijd verandert in Huntington-cellen, waarbij patronen worden gevonden die voor mensen moeilijk te ontdekken zouden zijn.

Steve legt uit dat ‘deep learning’ AI-algoritmen lagen van wiskundige eenheden bevatten die samenwerken om verschillende functies uit te voeren. Dit is hoe AI naar een foto kan kijken en kan identificeren dat het een kat is, een bloem, of misschien een HDBuzz-schrijver die een hotdog eet. In samenwerking met Google konden Steve en zijn team beelden van cellen invoeren in een deep learning AI-algoritme om patronen te identificeren in hoe cellen in de loop van de tijd veranderen in verschillende ziekteomgevingen.

De ziekte van Huntington komt altijd voort uit hetzelfde gen, maar ziekten als ALS kunnen verschillende genetische oorzaken hebben of ‘sporadisch’ ontstaan – zonder bekende oorzaak. Met behulp van cellen in schaaltjes die model staan voor ALS, onderzocht Steve verschillende vormen van ALS om te zoeken naar verschillende ‘handtekeningen’ die de genetische en sporadische vormen zouden kunnen definiëren. In tegenstelling tot het menselijk oog kan AI het verschil tussen ALS- en controlecellen herkennen, ongeacht welk type ALS de cellen modelleerden. Dit suggereert dat er een ‘handtekening’ van ALS in cellen is, een patroon dat een mens niet gemakkelijk zelf had kunnen identificeren.

Door achterwaarts te werken met extra AI-tools, identificeerden ze de kenmerken die aangaven dat een cel door ALS was aangetast. Het leek een defect te zijn in het membraan rond de celkerncelkern deel van de cel dat de genen bevat (DNA), het omhulsel dat het o zo belangrijke DNA en de nucleaire machinerie gescheiden houdt van de rest van de cel.

Steve laat ons andere voorbeelden zien van hoe AI nuttig kan zijn in de pathologie – door te helpen bij het identificeren van ziektekenmerken in weefsel of zelfs het diagnosticeren van ziekte. De AI was opmerkelijk nauwkeurig, vaak net zo goed als een deskundige patholoog. Dit suggereert dat AI-tools nuttig kunnen zijn om meer te leren van menselijk weefsel. Een ander voorbeeld van het nut van AI in de geneeskunde is het oppikken van subtiele kenmerken van verschillende ziekten die erg op elkaar lijken. Het kan bijvoorbeeld moeilijk zijn om ‘de ziekte van Parkinsonziekte van Parkinson een neurodegeneratieve ziekte die, zoals de ZvH, motorische coördinatie problemen met zich brengt met dementie’ te onderscheiden van ‘dementie met Lewy-bodies’ omdat ze zeer vergelijkbare kenmerken hebben in weefsel. Maar AI-tools kunnen het!

Steve beschrijft een ‘denkende microscoop’ die experimenten kan uitvoeren in schaaltjes met cellen met minimale menselijke input. Met behulp van lichtactivering kan hij scherpstellen tot op het niveau van individuele cellen, bepaalde cellen stimuleren of behandelen en vervolgens AI gebruiken om de gegevens in realtime te analyseren en te beslissen over de volgende stappen. Wauw!

Open vragen over het HTT-eiwit

De volgende was HDBuzz-redacteur Rachel Harding! Ze begon met het aanmoedigen van wetenschappers in het publiek om te overwegen voor HDBuzz te schrijven. We zijn altijd op zoek naar gepassioneerde Huntington-onderzoekers om ons te helpen nieuwe bevindingen naar onze lezers te brengen.

Rachel is een structureel bioloog die de vorm en vouwingspatronen van eiwitten bestudeert. Zij kreeg de taak om een overzicht te geven van de huidige vragen die wetenschappers stellen over de structuur van huntingtine en de rol ervan in cellen, evenals de systemen die eiwitten in balans houden. Welke vragen blijven over, en hoe kunnen Huntington-wetenschappers samenwerken om ze te beantwoorden? Ze vatte een recente HDF-workshop samen die gericht was op de complexe structuur en functie van het HTT-eiwit. Zelfs het definiëren van het HTT-eiwit zelf, met zijn vele fragmenten en manieren van vouwen en klonteren, is complex.

Rachel sprak over enkele van de grote vragen waar wetenschappers op dit gebied aan werken: wat doet huntingtine? Welke vormen van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. zijn schadelijk? Welke stukjes coördineren specifieke activiteiten in de cel? En belangrijk: op welke vormen of delen van huntingtine moeten we ons richten met medicijnen? Rachel merkte ook op dat de ziekte van Huntington een ziekte is waarbij de niveaus van veel eiwitten uit balans raken. Soms kan de context waarin we het HTT-eiwit bestuderen de resultaten beïnvloeden, en resultaten met verschillende benaderingen kunnen totaal tegenovergesteld zijn!

Gezien het feit dat het veld zich onlangs zo sterk heeft gericht op somatische instabiliteit, is Rachel geïnteresseerd in wat het eigenlijk betekent voor het HTT-eiwit wanneer er zeer grote CAG-herhalingsexpansies in het Huntington-gen zijn. Bijvoorbeeld, als een cel in de loop van de tijd 500 CAG-herhalingen krijgt in het Huntington-gen, maakt de cel dan ook echt dat ENORME eiwit?

Rachel herinnert ons er ook aan dat bedrijven in de Huntington-sector zich vanuit veel verschillende hoeken op huntingtine richten, wat betreft de onderdelen waar deze experimentele therapieëntherapieën behandelingen zich op richten, de aanpak om het te verwijderen en de manieren waarop de medicijnen worden toegediend. Op dit moment richt de overgrote meerderheid van de therapeutische benaderingen zich op het DNA of RNARNA De chemische stof die lijkt op DNA en waaruit ‘boodschappermoleculen’ worden gemaakt. RNA wordt gebruikt als actieve kopie van genen bij de productie van eiwitten., zodat het HTT-eiwit zelf in veel lagere hoeveelheden wordt aangemaakt.

Als structureel bioloog is Rachel geïnteresseerd in het ontwikkelen van manieren om uitgebreid HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. op eiwitniveau aan te pakken. Hiertoe maakt haar team afbrekers en tools die het niet met ‘genetische voorhamers’ aanpakken, maar met nauwkeurig afgestemde aanvallen gebaseerd op een gedetailleerd begrip van de vorm en functie van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd..

PolyQ-eiwitten helpen netwerken van genen te controleren

De volgende was Joanna Wysocka, die sprak over CAG-herhalingen in andere eiwitten en hoe deze zich gedurende de evolutie hebben ontwikkeld en gehandhaafd. Ze komen veel voor in transcriptiefactoren, eiwitten die genetische aan/uit-schakelaars in cellen coördineren.

In andere genen dan HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. kunnen CAG-herhalingen tot ziekte leiden wanneer ze uitbreiden. Eén gen dat Joanna uitlicht is FOXP2, dat meer dan 40 CAG-herhalingen heeft in zijn normale genetische code. Net als bij HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. codeert de CAG-herhalingCAG-herhaling Het stukje DNA aan het begin van het Huntington-gen, dat de CAG-sequentie bevat die vele malen wordt herhaald en abnormaal lang is bij mensen die de ziekte van Huntington zullen ontwikkelen. in FOXP2 ook voor een polyQ-traject binnen het eiwit, een reeks van het aminozuuraminozuur de bouwstenen van eiwitten glutamineglutamine De aminozuurbouwsteen die te vaak wordt herhaald aan het begin van het gemuteerde huntingtine eiwitt (Q).

Aan het andere uiteinde van dit eiwitmolecuul bevindt zich een speciaal gedeelte waar DNA kan binden, wat het eiwit helpt te controleren welke genen aan- en uitgeschakeld worden. Wanneer het DNA-bindende domein verstoord is, werkt het FOXP2-eiwit niet goed en vormt het klonten. Sommige van zijn eigenschappen kunnen worden hersteld wanneer de polyQPolyQ Een beschrijving van de ZvH en andere ziekten veroorzaakt door abnormale groei van stukken DNA doordat de CAG sequentie vele malen wordt herhaald. Teveel CAG’s in een gen resulteert in eiwitten met teveel “glutamine” bouwstenen en glutamine wordt weergegeven door het symbool Q. wordt afgeknipt. Dit geldt ook voor andere eiwitten die reguleren welke genen aan- of uitgeschakeld worden.

Hoe deze polyQ-bevattende eiwitten pendelen tussen werken in de celkerncelkern deel van de cel dat de genen bevat (DNA) en rondhangen in deze klonten, wordt ook gecontroleerd door chemische ‘decoraties’ op de eiwitten. Het toevoegen van deze decoraties kan eiwitten zoals FOXP2 van het DNA ‘verdrijven’ en ze naar klonten sturen, waardoor hun werking verandert.

Dit lijkt misschien veel moeite voor cellen, maar dit zeer nauwkeurig af te stemmen systeem is essentieel om ervoor te zorgen dat genen precies op het moment dat ze nodig zijn aan- en uitgeschakeld worden. Dit is vooral belangrijk voor complexe organismen zoals mensen! Deze gegevens suggereren dat polyQ’s belangrijk kunnen zijn voor de evolutie van soorten met ingewikkelde hersenen en zenuwstelsels, zoals mensen, maar Joanna herinnert ons eraan dat dit slechts een idee is waar ze mee speelt – het is een lastig concept om te bewijzen!

Joanna schakelt over om ons te vertellen waarom dit belangrijk is voor de ziekte van Huntington. Het toevoegen van DNA-bindende domeinen aan HTT-fragmenten met lange Q’s kan voorkomen dat ze giftige klonten vormen! Dit hersteleffect wordt echter steeds zwakker naarmate de Q-lengte langer wordt.

HTT-klonten volgen

De laatste presentatie van de dag komt van Xin Zhang, die onderzoekt hoe eiwitklontering cellen kan belasten – door velen beschouwd als een belangrijke drijfveer van de ziekte van Huntington. Wetenschappers hebben een reeks manieren om verschillende soorten eiwitklonten te definiëren, gebaseerd op hoe ze eruitzien, hoe ze oplossen in detergentia, met wie ze in cellen omgaan en wat hen omringt. Eiwitten gedragen zich ook anders in levende cellen dan in reageerbuizen en er zijn verschillende soorten chemische tools die gebruikt kunnen worden om samengeklonterde eiwitten in beide omgevingen te begrijpen.

Xin en zijn team ontwikkelen gespecialiseerde tools met behulp van licht en chemische labels om het type en de vorm van eiwitklonten (aggregaten) beter te definiëren. Sommige van deze tools stellen zijn team in staat om eiwitten in realtime en in levende cellen klonten te zien vormen, om hun locatie en grootte beter te bepalen.

Deze supertechnische chemische experimenten kunnen ook helpen om de vorm, plakkerigheid, chemische toestand en andere kenmerken van aggregaten te definiëren. Xin kan zijn tools vervolgens gebruiken om te monitoren wat er gebeurt als cellen gestrest zijn of wanneer er medicijnen worden gegeven om ziekteverwekkende eiwitklonten op te lossen.

Deze tools zouden nuttig kunnen zijn voor Huntington-wetenschappers die HTT-klontering bestuderen om het eiwit te onderzoeken en de effecten van interventies te monitoren. Hoewel de details van dit werk de pet van veel van de aanwezige Huntington-wetenschappers te boven gaan (onszelf inbegrepen!), zijn we verheugd dat ervaren chemici over de ziekte van Huntington nadenken!

De laatste dag van HD2026 is morgen

Dat was alles voor HD2026 vandaag. We zijn er morgen weer voor de laatste dag van deze bijeenkomst, met verslaglegging over nieuwe grenzen in het Huntington-onderzoek, meer inzichten over het HTT1a-eiwit en veel andere coole nieuwe wetenschap die helpt bij het voeden van nieuwe ideeën voor medicijnen en toekomstige klinische studies.

Samenvatting van de hoogtepunten:

• Somatische CAG-expansie blijft een belangrijk aandachtspunt voor Huntington-onderzoek, met nieuw werk over de rol van DNA-herstelmodificatoren waaronder MSH3, ATAD5 en FAN1. Studies bij muizen suggereren dat het eerder aanpakken van MSH3 de grootste impact kan hebben op het vertragen van expansie en daaropvolgende Huntington-gerelateerde veranderingen.
• Genetica onthult extra drijfveren van de ziekte van Huntington naast de CAG-expansie zelf. Grootschalige analyses van Enroll-HD-gegevens koppelen genetische variatie aan specifieke motorische, cognitieve en psychiatrische symptomen, terwijl modificatoren zoals TCERG1 en MED15 wijzen op ziektemechanismen buiten de bekende DNA-herstelpaden.
• Betere biomarkers zouden onderzoekers kunnen helpen eerder te bepalen of experimentele medicijnen werken. Nieuwe benaderingen omvatten het meten van DNA-herstelactiviteit als graadmeter voor somatische expansie en het combineren van meerdere CSF-biomarkers, zoals HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd., PENK en NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen, om een completer beeld te krijgen van de voortgang van de ziekte en de effecten van de behandeling.
• AI wordt een steeds krachtiger hulpmiddel om de complexe biologie van de ziekte van Huntington te begrijpen. Onderzoekers gebruiken AI om enorme biomarkerdatasets te analyseren, subtiele ziektehandtekeningen in cellen en weefsels te identificeren en zelfs ‘denkende microscopen’ te ontwikkelen die experimenten kunnen analyseren en hun acties in realtime kunnen aanpassen.
• Er zijn nog steeds fundamentele vragen over het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen en nieuwe manieren om ze aan te pakken. Onderzoekers werken eraan om te begrijpen welke vormen van HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. schadelijk zijn en therapeutisch moeten worden aangepakt, terwijl nieuwe chemische tools worden ontwikkeld om HTTHTT Afkorting voor het gen dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Hetzelfde gen wordt ook wel ZvH-gen of IT-15 genoemd. nauwkeurig af te breken en te volgen hoe uitgebreide polyQ-eiwitten zich vormen en gedragen in cellen.