HD2026 Milton Wexler Tweejaarlijks Symposium Dag 3

Let op: Automatische vertaling – Mogelijkheid van fouten

Om nieuws over HD-onderzoek en trial-updates zo snel mogelijk onder zoveel mogelijk mensen te verspreiden, is dit artikel automatisch vertaald door AI en nog niet beoordeeld door een menselijke redacteur. Hoewel we ernaar streven om nauwkeurige en toegankelijke informatie te verstrekken, kunnen AI-vertalingen grammaticale fouten, verkeerde interpretaties of onduidelijke formuleringen bevatten.

Raadpleeg voor de meest betrouwbare informatie de originele Engelse versie of kom later terug voor de volledig door mensen bewerkte vertaling. Als je belangrijke problemen opmerkt of als je een moedertaalspreker van deze taal bent en wilt helpen met het verbeteren van nauwkeurige vertalingen, voel je dan vrij om contact op te nemen via editors@hdbuzz.net

Welkom bij dag 3 van het HD2026 Milton Wexler Tweejaarlijks Symposium, waar HDBuzz live verslag doet van de laatste dag met onderzoekspresentaties. De sessies van vandaag richtten zich op het huntingtine-eiwit (HTT), vragen over waarom bepaalde hersencellen zo kwetsbaar zijn bij de ziekte van Huntington (ZvH), hoe de deelname van Huntington-families aan onderzoek ons begrip van de moleculaire drijfveren van deze ziekte verandert, en vele andere baanbrekende onderwerpen binnen het Huntington-onderzoek.

De schijnwerpers op HTT1a

De eerste spreker was Aikaterini Papadopoulou, die vertelde over haar werk gericht op een fragment van het verlengde HTT-eiwit dat extra schadelijk lijkt te zijn, bekend als HTT1a. Ze besprak observaties over dit fragment in verschillende Huntington-modellen en hoe dit potentieel als doelwit voor therapieën kan dienen.

We denken soms aan het genetische dogma van DNA codeert voor RNA, en RNA codeert vervolgens voor eiwit, als een 1-op-1-op-1 proces. Maar in feite kunnen er verschillende RNA’s en eiwitten worden gemaakt van hetzelfde gen. Het HTT-gen kan resulteren in het volledige HTT-eiwit, maar ook in verschillende kleinere stukjes. Eén daarvan heet HTT1a. Aikaterini heeft in haar onderzoek waargenomen dat wanneer CAG-herhalingen in de loop van de tijd uitbreiden, cellen en Huntington-muizen meer van het potentieel schadelijke HTT1a-fragment produceren. In monsters van mensen met de juveniele vorm van Huntington, die vaak beginnen met veel langere CAG-herhalingen, lijkt er ook meer HTT1a-RNA te zijn.

Gezien het feit dat steeds meer bewijs wijst op CAG-herhalingsexpansie als een belangrijke drijfveer van de ZvH, denkt Aikaterini dat het HTT1a-fragment een schakel zou kunnen zijn tussen somatische instabiliteit en schade aan neuronen bij de ZvH. Om dit verder te onderzoeken, gebruikte haar team geavanceerde genetische trucs om een Huntington-muismodel te maken dat het HTT1a-fragment niet produceert. Deze muizen vertoonden minder schadelijke klonters HTT in hun hersencellen en minder veranderingen in biomarkers in het ruggenmergvocht dan muizen die wel HTT1a produceren.

*Aikaterini vat de belangrijkste bekende concepten in het Huntington-onderzoek samen voordat ze dieper ingaat op haar* eigen onderzoek.

Vervolgens behandelden ze Huntington-muizen met een genetische therapie (siRNA) om de niveaus van ofwel het volledige HTT, of alleen het HTT1a-fragment te verlagen. Terwijl het verlagen van het volledige huntingtine geen groot effect had op de HTT-klonters, had het verlagen van HTT1a een duidelijk effect op het aantal klonters bij deze muizen, vooral op jongere leeftijd. Het verlagen van HTT1a corrigeerde ook enkele andere kenmerken van de ZvH, zoals transcriptionele veranderingen – de genen die anders aan- en uitgeschakeld worden bij Huntington-muizen vergeleken met niet-Huntington-muizen.

Het is belangrijk om te onthouden dat deze muizen vanaf de geboorte een enorme hoeveelheid HTT1a-eiwit maken met een enorme polyQ-keten, wat heel anders is dan wat er gebeurt bij mensen met de ZvH. Er is dus meer werk nodig voordat we kunnen testen of strategieën gericht op HTT1a de beste aanpak zijn bij mensen. Het is niettemin spannend om te horen over werk aan mogelijke nieuwe manieren om HTT aan te pakken. HDBuzz schreef onlangs over twee studies over HTT1a, als je meer wilt weten!

Strategieën voor het verlagen van huntingtine met ASO’s

Onze volgende spreker, Frank Bennett, besprak een specifieke HTT-verlagende benadering. Frank werkt bij Ionis, een bedrijf dat genetische medicijnen ontwikkelt voor erfelijke ziekten, waaronder de ZvH. Deze medicijnen, antisense-oligonucleotiden (ASO’s) genoemd, richten zich op specifieke RNA’s om ze naar de prullenbak van de cel te sturen. Roche en Wave gebruikten deze ASO-technologie om hun HTT-gerichte medicijnen, tominersen en WVE-003, te maken. In feite werd tominersen oorspronkelijk ontwikkeld door Ionis. Frank sprak over de manieren waarop de ASO-chemie in de loop der jaren is geëvolueerd en verbeterd.

ASO’s bestaan uit reeksen genetische letters die specifiek aan hun doelwit plakken. Om goed te presteren bij mensen, moeten ze worden uitgerust met verschillende chemische motieven, zodat ons lichaam ze niet elimineert voordat ze de tijd hebben gehad om te werken. Verschillende chemische aanpassingen kunnen de werking van ASO’s op verschillende manieren beïnvloeden, waardoor ze cellen kunnen binnendringen, de juiste weefsels kunnen bereiken en zich goed door het lichaam kunnen verspreiden. Tot nu toe zijn er meer dan 20 ASO-medicijnen goedgekeurd en zijn er meer dan 50 klinische onderzoeken gaande voor andere experimentele ASO’s voor een breed scala aan ziekten.

Een nadeel van ASO’s is dat het GROTE moleculen zijn, wat het lastig kan maken om ze in de streng gecontroleerde omgeving van de hersenen te krijgen. Daarom worden deze medicijnen vaak rechtstreeks in het ruggenmergvocht geïnjecteerd, zoals het geval was bij recente onderzoeken met de HTT-verlagende middelen tominersen en WVE-003. Zodra ze het centrale zenuwstelsel binnendringen, kunnen ASO’s zich verspreiden door verschillende hersengebieden en daar maandenlang blijven hangen. Eén ASO, ontworpen om tau aan te pakken (een eiwit dat belangrijk is bij Alzheimer), was in staat om de tau-niveaus in de hersenen te verlagen lang nadat de dosering met de ASO was gestopt.

Frank schakelde over om ons te vertellen over alle nieuwe coole chemische trucs die de slimme wetenschappers van Ionis en andere bedrijven hebben ontwikkeld om ASO-medicijnen te verbeteren. Hierdoor kunnen lagere doses medicijnen minder vaak worden gegeven, terwijl dezelfde gunstige effecten worden bereikt. Wetenschappers hebben ook een manier ontwikkeld om ASO’s alleen af te leveren in het deel van het lichaam waar het nodig is. Door een moleculair baken op de ASO te plakken, kan deze naar een specifiek orgaan of weefsel worden gestuurd, wat kan helpen bij mogelijke bijwerkingen door het medicijn tot een kleiner gebied te beperken. Eén van deze bakens richt zich op de transferrinereceptor – een moleculaire wegwijzer op de bloed-hersenbarrière. Dit maakt het mogelijk voor ASO’s om in de bloedbaan te worden afgeleverd en de hersenen binnen te dringen – een enorme hindernis voor medicijnontwikkelaars!

*Frank Bennett spreekt over de evolutie van ASO’s om minder frequente dosering en meer selectieve targeting mogelijk te maken.*

Frank herinnert ons eraan dat veel van deze nieuwe chemische ontwikkelingen betekenen dat oudere ASO-medicijnen zeer verouderde technologie gebruiken in vergelijking met nieuw ontwikkelde ASO’s. Dit is het geval voor tominersen, dat oorspronkelijk meer dan tien jaar geleden werd ontwikkeld. Roche besloot vorige maand het werk aan tominersen te beëindigen na teleurstellende Fase 3-resultaten in de GENERATION-HD2-studie. Frank gaat dieper in op de vraag waarom tominersen misschien niet heeft uitgepakt zoals we hoopten. Hij speculeerde dat de behandeltijd misschien niet lang genoeg was, dat HTT niet genoeg verlaagd werd in de cellen die er toe doen, of dat de bijwerkingen het voordeel maskeerden. Of misschien moet de aanpak van het aanpakken van het volledige HTT-eiwit simpelweg evolueren.

Net als anderen denkt Frank dat combinatiestrategieën voor de behandeling van de ZvH uiteindelijk de beste aanpak zouden kunnen zijn – misschien medicijnen die HTT verlagen en zich ook richten op somatische instabiliteit, of een van de andere drijvende factoren die Jim gisteren in zijn presentatie noemde. Gelukkig is dit een druk veld met veel actieve bedrijven die meerdere kansen benutten!

Baanbrekende methoden om de kwetsbaarheid van hersencellen bij de ZvH te bestuderen

Vervolgens hoorden we van Sonia Sanchez-Vasquez, die manieren heeft ontwikkeld om menselijk hersenweefsel in verbazingwekkende diepte te bestuderen om te begrijpen waarom sommige hersencellen zieker worden dan andere. Sonia’s onderzoek maakt gebruik van weefsel dat belangeloos is gedoneerd door mensen met de ZvH. Met deze kostbare monsters brengt ze hersenlagen in kaart, maakt ze onderscheid tussen alle verschillende soorten neuronen, bestudeert ze welke genen aan- of uitgeschakeld zijn en onderzoekt ze vele moleculaire markers van de ZvH op de kaarten die ze construeert.

De kern van haar onderzoek is een vraag die Huntington-wetenschappers al tijden bezighoudt: waarom lijken alleen sommige cellen ziek te worden als elke cel in ons lichaam het verlengde HTT maakt? Ze kijkt naar twee invalshoeken als mogelijke verklaringen: het HTT-eiwit zelf en somatische expansie. Sonia en haar team hebben microscopen ontwikkeld waarmee ze hersenweefsel kunnen onderzoeken op eiwit- en genetische markers, waarbij ze duizenden verschillende markers cel voor cel in kaart brengen. Vervolgens spitten ze deze data door om patronen te ontdekken die verklaren wat er gebeurt in verschillende soorten hersencellen.

Het microscoopsysteem dat ze hebben gebouwd, stelt hen in staat om dezelfde hersencoupe bijna 100 keer te testen en opnieuw te testen, waardoor ze enorme hoeveelheden data per monster verkrijgen. Baanbrekende technologie als deze zorgt ervoor dat kostbaar hersenweefsel optimaal wordt benut, zoals de oorspronkelijke donateurs zouden hebben gehoopt. Dit is een bewijs van de samenwerking tussen Huntington-families en onderzoekers!

Ze zijn ook in staat om precies in kaart te brengen welke cellen verloren gaan in Huntington-hersenen vergeleken met controle-hersenmonsters, met veel grotere nauwkeurigheid dan mogelijk is met andere beeldvormingstechnologieën. Naast celverlies keken ze ook naar de hoeveelheid HTT die in elk type cel wordt gemaakt. Het blijkt dat de hoeveelheid verlengd HTT die in cellen wordt gemaakt, niet overeenkomt met de vraag of hersencellen verloren zullen gaan. Ze keken ook naar de locatie en het aantal HTT-eiwitklonters. Cellen met meer klonters in de celkern leken inderdaad een grotere kans te hebben om verloren te gaan.

*Bekijk deze geavanceerde microscopiesystemen waarmee Sonia Vasquez-Sanchez en haar team duizenden genen en eiwitten tegelijkertijd kunnen bekijken.*

Vervolgens keken ze naar het aantal CAG-herhalingen in individuele cellen in de hersenen. Cellen met meer instabiliteit en grotere aantallen CAG-herhalingen lijken ook een grotere kans te hebben om verloren te gaan. In het begin hadden deze cellen meer klonters HTT in de celkern, maar de cellen met de langste CAG-ketens begonnen later juist minder klonters te vertonen. Zowel de HTT-eiwitklonters als somatische instabiliteit lijken bij te dragen aan welke genen in cellen aan- en uitgeschakeld worden.

Vervolgens zochten Sonia en haar team naar HTT1a door te proberen het boodschappermolecuul te vinden dat voor dit fragment codeert. Dit is niet eenvoudig, aangezien de genetische sequentie van HTT1a bijna identiek is aan die van het volledige boodschappermolecuul – op zijn zachtst gezegd een ingewikkeld experiment!

Om te testen of deze ingewikkelde technologie werkt, probeerden ze deze aanpak eerst bij muizen waarvan we weten dat ze een enorme hoeveelheid HTT1a maken. Ze zien grote clusters van HTT-RNA, maar het meeste hiervan lijkt het grotere boodschappermolecuul te zijn. Er zijn kleinere klonters, waarvan sommige alleen het HTT1a-boodschappermolecuul lijken te zijn. Dit is goed nieuws – het laat zien dat de tools die ze hebben ontwikkeld werken. Nu kunnen ze beginnen met het onderzoeken van hun vragen in kostbare monsters van menselijke hersenen.

Kan het stimuleren van normaal HTT helpen bij de ZvH?

Fred Saudou was de volgende met zijn interessante benadering om de schadelijke effecten van verlengd HTT tegen te gaan – in plaats van het schadelijke spul te verwijderen, wat dacht je van het verhogen van de hoeveelheid goed huntingtine? Fred herinnerde ons eraan dat bij de meeste mensen met de ZvH slechts de helft van het HTT-eiwit van het extra lange type is. Menselijke genetica heeft ons aanwijzingen gegeven over hoe de ‘dosering’ van normale lengte versus verlengd HTT de leeftijd waarop symptomen optreden kan beïnvloeden.

Zijn lab bestudeert de normale functie van het huntingtine-eiwit, dat mogelijk een rol speelt bij het transport van stoffen in cellen en het behoud van de structuur van neuronen. Ze kijken ook naar de rol van HTT in hersencircuits en wat deze kwetsbaar maakt bij de ZvH. Het lab gebruikt microfluïdische technologie die ze ‘brain-on-a-chip’ noemen om te kijken naar eenvoudige circuits tussen verschillende soorten hersenachtige cellen die in een schaaltje zijn gekweekt. Ze kunnen Huntington-cellen en niet-aangedane cellen behandelen met verschillende hersensignaalmoleculen of genetische veranderingen aanbrengen om hun effecten op het circuit beter te begrijpen.

Hoewel HTT-verlaging een belangrijke (en hopelijk effectieve!) therapeutische benadering is, kan het volledig verwijderen van ALLE huntingtine gevolgen hebben voor het ‘verkeer’ van biologische moleculen in de cel. Om te zien of het toevoegen van extra gezond HTT zou kunnen helpen, creëerde het team van Fred een ‘mini-HTT’ – een klein stukje van het gezonde gen dat ze konden toevoegen aan hun Huntington-neuronen in schaaltjes. Deze aanpak leek enkele gezonde patronen te herstellen die in niet-Huntington-cellen worden gezien, zoals structuur en chemische signalering.

Vervolgens pasten ze deze stukjes gezond huntingtine genetisch toe op Huntington-muizen, terwijl ze ook het verlengde huntingtine verlaagden! Dit hielp om de gezondheid van de hersenen te verbeteren, inclusief de structuur van zenuwcellen, en leek sommige metingen van bewegingsgedrag te verbeteren. Recenter werk houdt in dat ze beter kijken naar wat hun mini-HTT-fragmenten daadwerkelijk doen in cellen. Ze lijken het verlengde HTT te vervangen op de cellulaire blaasjes die door cellen bewegen, wat een goed teken is. In de toekomst zijn ze van plan deze aanpak te testen in grotere diermodellen.

Fred is geïnteresseerd in hoe we deze ideeën kunnen toepassen om nieuwe soorten medicijnen voor de ZvH te maken. Hij heeft een bedrijf dat een klein molecuul heeft ontwikkeld dat helpt ervoor te zorgen dat normaal HTT op maximale capaciteit werkt in neuronen. Het bedrijf, HuntX, zal de komende maanden hopelijk meer updates hebben!

Updates over de HUNTIAM-studie – helpen thiamine en biotine bij de ZvH?

De volgende was Jose Lucas, die ons bijpraatte over de klinische studie waarbij hij betrokken is, HUNTIAM, die kijkt naar thiamine als een mogelijke optie voor de behandeling van de ZvH. Jose legde eerst de werking van thiamine uit, ook wel bekend als vitamine B1. Een gebrek aan thiamine in de voeding, of in genetische gevallen waarbij een individu thiamine niet goed kan aanmaken, verwerken of absorberen, kan hersenziekten veroorzaken. In het bijzonder kunnen thiaminetekorten problemen veroorzaken in de basale ganglia – hetzelfde deel van de hersenen dat wordt aangetast bij de ZvH. Sommige mensen met dit type aandoening kunnen zeer effectief worden behandeld met een combinatie van thiamine en een andere vitamine genaamd biotine, vitamine B7.

Soms kunnen andere ziekten het Huntington-onderzoek op onverwachte manieren informeren. Hoewel niet wordt verwacht dat vitaminen de ZvH zullen genezen, is het de moeite waard om te testen of een eenvoudige aanpak een verschil kan maken.

Jose’s idee is simpel: aangezien de ZvH een vergelijkbaar hersengebied aantast, zou thiamine-biotine misschien getest kunnen worden als behandeling om de gezondheid van de Huntington-hersenen te verbeteren. Jose toonde zelfs aan dat mensen met de ZvH lagere niveaus van thiamine in de hersenen en in het ruggenmergvocht hebben. Dit was de aanleiding voor de HUNTIAM-studie, die biotine en thiamine test bij mensen met de ZvH in gemiddelde en hoge doses gedurende maximaal 2 jaar. De studie biedt vitaminebehandeling en verzamelt klinische informatie, bloed en ruggenmergvocht om te begrijpen of de behandeling veilig en verdraagbaar is.

Vervolgens deelde Jose voorlopige resultaten van HUNTIAM. Tot nu toe lijken thiamine en biotine veilig te zijn en de thiamine-niveaus te herstellen. Vroege resultaten laten ook zien dat de behandeling de niveaus van NfL in het ruggenmergvocht lijkt te verlagen (een marker voor schade aan zenuwcellen). Dit is verkennend, maar zou een teken kunnen zijn van verbeterde hersengezondheid. Het is belangrijk op te merken dat dit een zeer kleine studie is (24 mensen in totaal) die primair gericht is op veiligheid. Jose benadrukte zelf dat ze niet verwachten dat een vitamineschema een genezing voor de ZvH zou kunnen zijn, maar ze denken dat het de moeite waard is om de hypothese te testen dat het de kwaliteit van leven zou kunnen verbeteren.

Hoe Huntington-circuits de kwetsbaarheid van cellen beïnvloeden

Onze volgende spreker was Mark Bevan. Zijn onderzoek richt zich op het begrijpen van verschillende drijfveren van de ZvH in muismodellen, waaronder eiwitklontering en somatische instabiliteit, en hoe dit de manier beïnvloedt waarop neuronen communiceren. Marks team bestudeert cellen binnen een hersencircuit dat de indirecte route wordt genoemd, die helpt bij het reguleren van gedachten, bewegingen en emoties. Deze neuronen behoren tot de meest getroffen cellen bij de ZvH, dus gingen ze op zoek naar de reden waarom juist deze groep hersencellen zo ziek wordt.

Ze keken naar HTT-klonters, somatische instabiliteit en verschillen in celtypen, met als uiteindelijk doel de ZvH op een gedetailleerd niveau te begrijpen en te helpen bij het vinden van nieuwe manieren om medicijnen voor de ZvH te ontwikkelen. Dit alles werd gedaan in meerdere soorten Huntington-muismodellen. Net als anderen ziet Mark veel klonters in het striatum van muizen met 175 CAG-herhalingen in het HTT-gen. De meeste van deze klonters bevinden zich in de celkern, waar al het DNA is opgeslagen. Andere celtypen en hersengebieden hebben minder klonters en deze worden vaak op andere plaatsen in de cel gevonden.

In een andere muis met 107 CAG’s zorgt somatische instabiliteit ervoor dat het aantal CAG-herhalingen in het striatum toeneemt tot ongeveer 180, en opnieuw ziet Mark HTT-klonters. Een neefje van deze muis, waarbij de CAG’s niet kunnen uitbreiden, vertoont zeer weinig eiwitklonters. Het lijkt erop dat er meer eiwitklonters ontstaan in de aanwezigheid van zeer lange CAG-ketens.

*Neuronen communiceren via elektrische impulsen, en elektrofysiologen kunnen deze activiteit meten in cellen en muizen*

Marks team kan elektrische impulsen in zenuwcellen meten met een techniek die patch-clamping wordt genoemd. Veel van de neuronen in Huntington-muizen lijken overactief te zijn en vuren veel meer dan we zouden verwachten in vergelijking met normale muizen. Deze hyperactiviteit van het vuren van zenuwcellen lijkt afhankelijk te zijn van zowel lange CAG-ketens als somatische instabiliteit. Niet alleen de neuronen van de indirecte route zijn overactief, maar ook de zenuwcellen waarmee ze verbonden zijn. Marks team ontdekte dat veel celtypen in deze Huntington-muizen andere genen aan- of uitgeschakeld hebben vergeleken met normale muizen, wat zou kunnen leiden tot de verschillen in het vuren van zenuwcellen.

Later in de levensloop van deze Huntington-muizen beginnen de zenuwcellen minder te vuren. Dit lijkt te wijten aan een energie-onbalans. Toen Marks team de HTT-niveaus in de muizen verlaagde, keerde het vuren terug naar normaal. Doordat hun zenuwcellen op een meer regulier niveau vuren, bewegen de muizen zich als controlemuizen en hebben ze minder Huntington-achtige bewegingssymptomen. Met verlaagde HTT-niveaus leek ook het verlies van zenuwcellen af te nemen, wat aantoont dat HTT-niveaus kunnen worden bijgesteld om tekenen van de ZvH in deze muismodellen te verbeteren.

Marks team gebruikt een HTT-verlagend hulpmiddel genaamd zinkvingereiwitten of ZFP’s. Deze tools grijpen in op het HTT-gen zelf en richten zich op HTT-DNA in plaats van op het RNA-boodschappermolecuul, zoals de meeste HTT-verlagende medicijnen die in de kliniek worden getest. Weer een coole technologie om het Huntington-onderzoek vooruit te helpen!

Kwetsbaarheid, CAG-expansie en overleving

De volgende was Nat Heintz, die sprak over zijn onderzoek naar de precieze moleculaire drijfveren van de ZvH in verschillende soorten cellen. Hij begon met het erkennen van jarenlange collega’s die belangrijke muismodellen en technieken hebben gecreëerd die het Huntington-onderzoek aandrijven, en die hem aanmoedigden om de ZvH te bestuderen. Net als velen in de zaal probeert Nat te achterhalen waarom sommige cellen bij de ZvH zieker worden dan andere. Zijn lab ontwikkelt en past coole technologie toe op het niveau van individuele cellen om uit te zoeken welke genen aan- en uitgeschakeld worden en hoe deze netwerken worden aangestuurd.

Nats team blijft hersenen bestuderen die belangeloos zijn gedoneerd door mensen met de ZvH die zijn overleden. Eerder toonde Nats team aan dat somatische instabiliteit optreedt in cellen die het meest kwetsbaar zijn voor de ZvH, maar ook in andere cellen van de hersenen die niet zozeer aangetast lijken te worden. Maar in de meeste hersencellen met verlengde CAG-herhalingen lijkt de regulatie van hun genen ontregeld te zijn.

Zijn team heeft zich onlangs gericht op hersenweefsel van mensen met de juveniele vorm van de ZvH. Ze zien expansies in de meeste hersengebieden en in meer soorten cellen dan bij de volwassen vorm van de ZvH. Interessant genoeg overleven zelfs cellen met zeer lange CAG-ketens niet noodzakelijkerwijs beter of slechter dan cellen met kortere CAG-ketens, wat suggereert dat CAG-expansie niet het enige is dat celsterfte bij de ZvH veroorzaakt. Eén type cel dat in geen enkele context CAG-herhalingsexpansie lijkt te vertonen, zijn gliacellen. Deze cellen bieden ondersteuning aan neuronen en zijn op vele manieren belangrijk voor de gezondheid van de hersenen. Glia hebben ‘rotsvaste’ CAG-aantallen in elk brein dat Nats team heeft geanalyseerd.

*Nat Heintz gaat in gezond debat over zijn bevindingen over somatische instabiliteit!*

Om de veranderingen in genregulatie die ze hebben waargenomen beter te begrijpen, keek Nats team naar welke gen-schakelsignalen aan en uit staan. Er zijn allerlei signaalveranderingen die specifieke genen bevorderen of onderdrukken en ze lijken vooral voor te komen in de cellen die het ziekst worden bij de ZvH. Een twistpunt onder Huntington-wetenschappers is hun overtuiging over hoe verstoord de genregulatie moet zijn om impact te hebben op de ZvH en de ziekte aan te drijven. Nat denkt dat de vroege verschillen die ze waarnemen cruciaal zijn, maar erkent dat anderen geloven dat alleen de veel latere stadia van dit proces ertoe doen bij de ZvH.

Hoewel het misschien slecht lijkt voor het veld dat mensen het oneens zijn over hun data, is dit juist geweldig voor constructieve discussies om ons naar consensus te leiden. We hebben al deze slimme mensen nodig om de koppen bij elkaar te steken (op een professionele manier), zodat we de fundamentele waarheid kunnen achterhalen!

Nats model is dat HTT interageert met genregulerende eiwitten, en dit is verstoord bij de ZvH. Andere enzymen die gen-schakelaars reguleren (chemische markeringen op het DNA zelf) zijn ook ontregeld, en dit alles betekent dat de genregulatie veranderd is, zelfs in de vroege stadia van de ZvH. Nat denkt dat deze chemische markers op het DNA benut kunnen worden om zowel Huntington-therapieën als Huntington-biomarkers te ontwikkelen. Het blijkt dat dit al wordt gedaan in het kankeronderzoek, dus misschien kunnen we leren van hun ervaringen om dit idee te hergebruiken voor de ZvH.

Hersenkaarten bouwen op basis van data in individuele cellen

Raleigh Linville was de volgende die het podium betrad. Raleigh bestudeert het striatum, het hersengebied dat bij de ZvH het meest door de ziekte wordt getroffen. Hij hanteert een uitgebreide aanpak, in wetenschappelijk jargon ‘multiomics’ genoemd, waarbij hij diverse data over genetica, genregulatie en eiwitten synthetiseert. Raleigh graaft nog dieper in de vraag waarom sommige cellen zieker worden dan andere in de Huntington-hersenen, waarbij hij kijkt naar subregio’s van het striatum and verschillende soorten cellen. Ze worden zo specifiek dat het nodig is om categorieën cellen opnieuw te definiëren onder de cellen die het meest door de ZvH worden getroffen.

Hij is wederom afhankelijk van kostbare monsters van menselijk weefsel om in hoge resolutie te kijken naar wat er gebeurt in deze subtypen cellen – werk dat niet mogelijk zou zijn zonder de Huntington-gemeenschap. Raleigh en collega’s hebben een manier ontwikkeld om aan/uit-veranderingen in netwerken van genen te koppelen aan de hoeveelheid CAG-herhalingsexpansie en het celverlies dat optreedt in individuele cellen en hersengebieden. Met dit rijke landschap aan data kan het lab kaarten van kwetsbaarheid door de hele hersenen maken.

*Onderzoekers verfijnen baanbrekende tools om de constellatie van veranderingen in de Huntington-hersenen in kaart te brengen. Fotocredit:* *Lara Jameson*

Cellen die de meeste instabiliteit vertonen (langere CAG-herhalingen) lijken hun ‘identiteit’ te verliezen, waarbij hun genetische aan/uit-toestanden minder uniek worden. Raleigh kijkt in nog meer detail naar welke genen en netwerken van genen dit fenomeen zouden kunnen aansturen. Sommige hiervan worden al erkend als belangrijk bij de ZvH! De titanenarbeid die gaat zitten in het begrijpen van patronen binnen circuits, cellen en genen op dit detailniveau is verbazingwekkend, en het is bijzonder spannend wanneer data verzameld op meerdere niveaus wijzen naar vergelijkbare routes.

De locatie van eiwitten in Huntington-cellen volgen

Het onderzoek van Vanessa Casha brengt in kaart hoe de hoeveelheid en locatie van eiwitten binnen verschillende soorten cellen kunnen bijdragen aan de ZvH. Ze herinnerde ons eraan dat wanneer DNA wordt omgezet in RNA-boodschappen, en boodschappen worden omgezet in eiwitten, de RNA- en eiwitniveaus niet altijd overeenkomen. Ook zijn de meeste wetenschappers, wanneer ze RNA of eiwitten bestuderen, niet in staat om naar hun sublocatie binnen cellen te kijken – wat er rondzweeft in het cytoplasma, of vastzit aan mitochondriën, of zich in de celkern bevindt, gaat verloren in het geheel.

Om de locatie en hoeveelheid van verschillende eiwitten in de cel te achterhalen, gebruikt ze een chemisch markeringssysteem dat kan bepalen wanneer eiwitten zich dicht bij elkaar bevinden. Dit markersysteem kan aan- en uitgeschakeld worden en aangepast worden om in verschillende weefsels en op verschillende tijdstippen te kijken. Vanessa zet deze benaderingen in bij muizen die model staan voor de ZvH, om eiwitnetwerken en landschappen in kaart te brengen in verschillende compartimenten van zowel neuronen als astrocyten. Huntington-muizen vertonen veel veranderingen in deze kaarten in vergelijking met controlemuizen.

*Rachel Harding herinnerde ons eraan dat de biologie van huntingtine ongelooflijk complex is! Zoveel wetenschappers buigen zich over deze vragen.*

Vanessa’s kaarten stellen ons in staat om diep in te gaan op verschillende veranderingen die in verschillende compartimenten van een cel worden waargenomen. Een algemene trend die ze zag, was een afname in veel belangrijke eiwitfamilies, waaronder die essentieel zijn voor zenuwcellen-signalen, de verwerking van genetische boodschappen en genregulatie. Ze ontdekte ook dat bij de ZvH veel van de eiwitten op de verkeerde plaats opdoken. Sommige eiwitten die bijvoorbeeld aan de rand van de cel gevonden zouden moeten worden, werden in plaats daarvan in de celkern gevonden.

Vanessa is nu bezig met het bekijken van de landschappen van specifieke eiwitten waarvan bekend is dat ze belangrijk zijn bij de ZvH, en waar we in de loop van de conferentie over hebben gehoord, waaronder MED15, MSH3 en FAN1. Al met al is dit een schat aan data voor de Huntington-gemeenschap en we kijken ernaar uit om meer van Vanessa te horen naarmate dit project vordert.

Klonters van extra lang HTT in de celkern bestuderen

Onze laatste spreker van de bijeenkomst was Won-Seok Lee, de ontvanger van de Nancy S. Wexler Young Investigator Prize van dit jaar. Zijn onderzoek is gericht op hoe HTT-klonters en somatische expansie kunnen aansturen hoe neuronen ziek worden bij de ZvH. Eerst vatte hij recente ontdekkingen over CAG-herhalingsexpansie samen: het lijkt te gebeuren in kwetsbare cellen van het striatum en bij te dragen aan celsterfte bij de ZvH.

*We hadden een onverwachte muisbezoeker bij het conferentiepodium die data leek te presenteren over somatische instabiliteit! (Credit: Michael Kuckyr)*

Won-Seok heeft werk verricht dat dit proces verdeelt in verschillende fasen gedurende het leven van een neuron met verlengde CAG-herhalingen, waarbij eerst langzame en later zeer snelle CAG-expansie optreedt, allemaal aangedreven door somatische instabiliteit. Won-Seok is specifiek geïnteresseerd in de klonters eiwit (‘inclusies’) die verschijnen in de celkern van cellen met CAG-herhalingsexpansies in HTT. Hij identificeerde welke soorten cellen klonters in de celkern bevatten en ontdekte dat deze hogere niveaus van expansie vertonen dan cellen die geen kernklonters bevatten.

Opnieuw cellen vergelijkend die kernklonters hebben met cellen die dat niet hebben, toonde Won-Seok aan dat er veranderingen zijn in welke genen aan- en uitgeschakeld worden, en in de soorten chemische ‘decoraties’ op het DNA en DNA-verpakkingseiwitten. Won-Seok was ook geïnteresseerd in het begrijpen van wat er gebeurt met de vorm en het type HTT-klonters wanneer het aantal CAG-herhalingen superlang wordt, met meer dan 150 herhalingen. Ze kunnen verschillende vormen van geklonterd HTT definiëren op basis van hoe het eruitziet, beweegt en oplost in detergentia. Het blijkt dat bepaalde fragmenten van HTT vaker klonters vormen in de celkern dan andere. Omdat de celkern DNA bevat, denkt Won-Seok dat ze processen kunnen verstoren, zoals genregulatie, inclusief de chemische labels die gen-schakelaars reguleren.

Bedankt dat je bij ons bent gebleven

Dat was het voor het HD2026 Milton Wexler Tweejaarlijks Symposium! Bedankt dat je bij ons bent gebleven terwijl we deze afgelopen drie dagen aan presentaties beschreven. We hopen dat we je een idee hebben gegeven van hoe het Huntington-onderzoek zich blijft ontwikkelen en groeien.

Marcy McDonald ontving aan het einde van de conferentie een prestigieuze Huntington-onderzoeksprijs, en in haar dankwoord merkte ze op dat het nastreven van Huntington-wetenschap hard werk, geduld, vindingrijkheid en veel samenwerking vereist. Dit geldt zowel voor onderzoekers als voor de tienduizenden mensen met de ZvH die in de loop der jaren hun tijd en vertrouwen hebben bijgedragen.

Zoveel van het onderzoek dat we hebben behandeld is alleen mogelijk dankzij de vrijgevigheid van Huntington-families en al hun bijdragen aan het Huntington-onderzoek, door deelname aan klinische onderzoeken, observatiestudies en belangeloze donaties van monsters en weefsel. We zijn vereerd om deze resultaten terug te kunnen delen met de gemeenschap!

Samenvatting van de hoogtepunten:

HTT1a verbindt CAG-expansie mogelijk met toxiciteit: Nieuwe muisstudies suggereren dat de niveaus van het potentieel schadelijke HTT1a-fragment stijgen naarmate CAG-herhalingen uitbreiden, en het selectief verlagen van HTT1a verminderde eiwitklonters en enkele Huntington-gerelateerde moleculaire veranderingen.
HTT-verlagende technologie blijft evolueren: Frank Bennett benadrukte grote vooruitgang in ASO-chemie en toediening, inclusief benaderingen die de hersenpenetratie kunnen verbeteren, terwijl hij benadrukte dat nieuwere technologieën veel verder zijn gegaan dan de technologieën die werden gebruikt om tominersen te ontwikkelen.
Waarom sommige hersencellen sterven blijft een centrale vraag: Gedetailleerde mapping van menselijk Huntington-hersenweefsel koppelde kwetsbare cellen aan somatische CAG-expansie en HTT-klonters in de celkern, terwijl het aantoonde dat het simpelweg aanmaken van meer verlengd HTT geen celverlies voorspelt.
Zou het stimuleren van gezond HTT kunnen helpen? Fred Saudou presenteerde werk dat suggereert dat het toevoegen van functionele stukjes normaal HTT, naast het verlagen van verlengd HTT, de cellulaire en gedragskenmerken in Huntington-modellen kan verbeteren.
Er kwamen verschillende andere therapeutische aanwijzingen naar voren: Vroege HUNTIAM-resultaten suggereren dat thiamine en biotine veilig zijn en NfL kunnen verlagen in een kleine studie, terwijl studies naar Huntington-hersencircuits en genregulatie bevestigden dat somatische expansie belangrijk is, maar waarschijnlijk niet elk aspect van selectieve celkwetsbaarheid verklaart.
Huntington-hersencircuits kunnen al verstoord zijn voordat cellen verloren gaan: Studies bij Huntington-muizen ontdekten dat kwetsbare neuronen aanvankelijk overactief worden en vervolgens onderactief naarmate er energieproblemen ontstaan, terwijl het verlagen van HTT meer typische hersenactiviteit, beweging en celoverleving herstelde.
CAG-expansie is belangrijk, maar staat niet op zichzelf: Analyses van gedoneerde hersenen van mensen met de volwassen en juveniele vorm van de ZvH toonden aan dat zeer lange CAG-herhalingen niet consistent voorspellen welke cellen overleven, wat wijst op genregulatie en andere celspecifieke factoren als aanvullende drijfveren van kwetsbaarheid.
Gedetailleerde hersenkaarten onthullen hoe cellen hun identiteit verliezen: Door verschillende soorten moleculaire data van individuele cellen te combineren, koppelden onderzoekers CAG-expansie en celverlies aan de afbraak van genactiviteitspatronen die normaal gesproken het ene celtype van het andere onderscheiden.
Bij de ZvH kunnen eiwitten uitgeput raken of op de verkeerde plaats terechtkomen: Nieuwe methoden voor het in kaart brengen van eiwitten binnen verschillende cellulaire compartimenten onthulden veranderingen in eiwitten die betrokken zijn bij zenuwcel-signalering en genregulatie, inclusief eiwitten die verschijnen in delen van de cel waar ze normaal niet thuishoren.
HTT-klonters in de celkern zijn nauw verbonden met extreme CAG-expansie: Cellen die HTT-klonters in de celkern bevatten, hadden de neiging om langere CAG-herhalingen en een veranderde genregulatie te hebben, wat het idee ondersteunt dat bepaalde HTT-fragmenten klonters kunnen vormen die DNA-gerelateerde processen verstoren.

HD2026 Milton Wexler Tweejaarlijks Symposium Dag 3

Topics

Glossary

Related articles