Roche beëindigt twee Huntington-medicijnprogramma’s na tegenvallende resultaten

Vandaag kondigde Roche in een brief aan de gemeenschap moeilijk nieuws aan voor de Huntington-gemeenschap: twee afzonderlijke klinische programma’s worden stopgezet nadat er nieuwe gegevens naar voren kwamen uit lopende onderzoeken.

De grootste aankondiging betreft GENERATION HD2, de fase II klinische studie naar tominersen, een therapie die het totale huntingtine verlaagt bij mensen met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium. Uit de studie bleek dat tominersen de symptomen niet leek te verbeteren of de ziekteprogressie niet vertraagde, waardoor het niet voldeed aan een van de belangrijkste primaire eindpunten.

Roche kondigde ook aan dat het stopt met POINT-HD, een eerste onderzoek bij mensen met het medicijn RG6496, ontworpen om selectief het verlengde huntingtine te verlagen. Dierstudies gaven aan dat het medicijn niet geschikt zou zijn voor de langdurige dosering die nodig is voor behandeling in klinische trials.

Belangrijk is dat in geen van beide gevallen de beslissing om de trial te beëindigen te maken had met de veiligheid van de deelnemers, wat een lichtpuntje is bij dit droevige nieuws. Hoewel de aankondigingen op hetzelfde moment plaatsvonden, benadrukte Roche dat het niet-gerelateerde beslissingen zijn op basis van verschillende datasets. Laten we eens kijken naar wat we van deze update hebben geleerd en welke informatie er nog volgt.

Tominersen – het eerste medicijn waarvan is aangetoond dat het huntingtine verlaagt bij mensen

Eerst een korte samenvatting over het medicijn dat in GENERATION-HD2 werd getest. Tominersen is een huntingtine-verlagend medicijn dat via een ruggenprik wordt toegediend. Het is een type medicijn dat een antisense-oligonucleotide of ASO wordt genoemd, en dat de niveaus van zowel de normale als de verlengde huntingtine-eiwitten verlaagt, ook wel totale huntingtine-verlaging genoemd. Het was het eerste medicijn dat liet zien dat het verlagen van huntingtine mogelijk was bij mensen, maar het heeft de nodige uitdagingen gekend tijdens de klinische tests.

Een fase 3-studie, genaamd GENERATION HD1, testte tominersen maar werd begin 2021 voortijdig stopgezet nadat een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole oordeelde dat de veiligheidsrisico’s groter waren dan de potentiële voordelen in de groep deelnemers die werd onderzocht. Een onderzoek achteraf van de gegevens uit deze trial, bekend als een post-hoc analyse, suggereerde echter dat bepaalde groepen deelnemers, met name jongere individuen met een minder vergevorderde ziekte en lagere CAG-aantallen, baat zouden kunnen hebben bij een lagere of minder frequente dosis.

De beste manier om te bewijzen dat de bevindingen uit de subgroepanalyse echt waren, was door een nieuwe trial te doen. Dus hoewel deze trial ons niet de resultaten gaf waar we op hadden gehoopt, zorgde deze belangrijke bevinding voor hernieuwde belangstelling voor het bestuderen van tominersen en de lancering van een nieuwe trial genaamd GENERATION HD2.

De GENERATION-HD2 trial was een fase 2 placebo-gecontroleerde studie die aanvankelijk 2 doses tominersen testte, maar zich later toespitste op alleen de hogere dosis van 100 mg vergeleken met placebo. De trial probeerde te achterhalen of tominersen in staat was om Huntington-biomarkers te beïnvloeden, waaronder huntingtine en neurofilament light (NfL), waarbij de laatste een indicator is voor de gezondheid van de hersenen. Cruciaal was dat deze trial ook was ontworpen om uit te zoeken of tominersen de ziekteprogressie kon vertragen, gemeten aan de hand van de klinische maatstaven composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) en Total Functional Capacity (TFC), belangrijke graadmeters voor veel verschillende tekenen en symptomen van de ziekte van Huntington.

Tominersen verlaagt huntingtine, maar lijkt de ziekteprogressie niet te vertragen

Het belangrijkste resultaat van deze laatste update over GENERATION HD2 is teleurstellend, maar er zijn enkele bemoedigende bevindingen in de update van Roche.

Belangrijk is dat het medicijn biologisch gezien precies leek te doen waarvoor het was ontworpen. Deelnemers die tominersen kregen, vertoonden significante verlagingen van de niveaus van het verlengde huntingtine-eiwit in het hersenvocht (CSF) dat de hersenen omspoelt, samen met verlagingen van NfL in zowel het hersenvocht als het bloedplasma, wat erop wijst dat de gezondheid van de hersenen leek te verbeteren. We weten nog niet precies hoeveel elk van deze biomarkers is veranderd, maar hopelijk horen we dat in toekomstige updates.

Roche rapporteerde ook geen nieuwe veiligheidsproblemen tijdens de studie, wat goed nieuws is.

Ondanks deze bemoedigende veranderingen in biomarkers, leken mensen die tominersen kregen echter geen vertraging van de ziekteprogressie te ervaren in vergelijking met degenen die een placebo kregen tijdens de duur van de studie. De klinische eindpunten van de studie, waaronder de gehoopte verbeteringen in cUHDRS en TFC na 16 maanden, werden niet gehaald. Als gevolg hiervan heeft Roche besloten de ontwikkeling van tominersen stop te zetten.

Uiteindelijk betekent dit een volledige beëindiging van dit medicijn voor het testen en behandelen van de ziekte van Huntington door Roche, wat betekent dat er geen open-label dosering of ‘compassionate use’ van dit medicijn zal zijn. Iedereen die deelneemt of heeft deelgenomen aan een trial voor tominersen en aanvullende vragen heeft, moet contact opnemen met hun studiecentrum en hun neuroloog voor ondersteuning en om een overgangsplan te bespreken.

Wat betekent dit voor andere huntingtine-verlagende benaderingen?

Dit is teleurstellend nieuws, vooral voor de honderden families die aan de studie hebben deelgenomen en de vele anderen die het verhaal van tominersen het afgelopen decennium hebben gevolgd. Het is echter belangrijk dat we voorzichtig zijn met wat deze resultaten ons wel en niet vertellen.

Deze studie suggereert dat de mate van verlaging van het verlengde huntingtine en de veranderingen in NfL die in ongeveer 16 maanden in deze trial werden bereikt, misschien niet voldoende waren om de progressie van de ziekte van Huntington zinvol te vertragen. Maar dit betekent niet noodzakelijkerwijs dat huntingtine-verlaging de ziekte van Huntington niet kan vertragen.

Er zijn nog veel onbeantwoorde vragen.

• Was de mate van huntingtine-verlaging voldoende in de hersengebieden die er het meest toe doen?
• Werd er vroeg genoeg met de behandeling begonnen?
• Is 16 maanden lang genoeg om veranderingen te detecteren in een ziekte die heel langzaam voortschrijdt?
• Sommige deelnemers zijn veel langer behandeld – hoe heeft dit medicijn voor hen gewerkt over een langere periode?
• Zou een andere huntingtine-verlagende benadering, zoals een splice-modulator of gentherapie, andere resultaten kunnen opleveren?

Deze vragen blijven open.

Verschillende andere huntingtine-verlagende therapieën die momenteel in ontwikkeling zijn, maken gebruik van andere technologieën, doseringsstrategieën of toedieningsmethoden. Sommige studies, waaronder het AMT-130 gentherapieprogramma van uniQure, hebben gesuggereerd dat het enkele jaren kan duren voordat er klinische effecten optreden.

Om die reden, en met de beperkte informatie die we tot nu toe hebben, interpreteren we de resultaten van GENERATION HD2 in de context van dit specifieke medicijn, deze dosis en dit studieontwerp, in plaats van als een oordeel over huntingtine-verlaging als geheel. De volledige dataset is nog niet vrijgegeven en Roche zegt dat verdere analyses op toekomstige wetenschappelijke bijeenkomsten zullen worden gepresenteerd.

Ook POINT-HD komt tot een einde

In de brief aan de gemeenschap kondigde Roche vandaag ook aan dat het stopt met de ontwikkeling van RG6496, een experimenteel medicijn dat is ontworpen om selectief alleen de verlengde kopie van het huntingtine-gen te verlagen bij mensen die een specifieke SNP dragen – een kleine verandering in een DNA-letter die sommige mensen met de ziekte van Huntington in hun verlengde gen hebben. Net als tominersen was RG6496 ook een ASO die via een ruggenprik werd toegediend. Een kleine fase 1-veiligheidsstudie was begonnen om dit medicijn te testen, waarbij de eerste deelnemers eind 2025 hun dosis zouden krijgen.

Een groot verschil tussen tominersen en RG6496 is dat de beslissing om dit programma te beëindigen niet was gebase0erd op resultaten van mensen in de trial. POINT-HD was pas onlangs begonnen met het inschrijven van deelnemers, waarbij tot nu toe slechts drie mensen een eenmalige dosis hadden gekregen, van wie er tot op heden geen nadelige bijwerkingen hadden ervaren.

Parallel aan deze studie bij mensen voerde Roche dierstudies op langere termijn uit om te bepalen of een langdurige behandeling met herhaalde dosering veilig zou zijn. Dierstudies worden vaak door bedrijven uitgevoerd terwijl er trials lopen om meer te leren over een medicijn en het tegelijkertijd zo snel mogelijk bij de gemeenschap te krijgen. Als ze meer te weten komen dat van invloed is op hun aanpak, kunnen ze de trial waarin het medicijn wordt getest aanpassen of stopzetten. In dit geval kwamen uit die gelijktijdige dierstudies bevindingen naar voren waarvan Roche concludeerde dat ze zouden voorkomen dat het medicijn zou worden ontwikkeld als een behandeling die met langdurige dosering zou kunnen worden gegeven.

Hoewel Roche verklaarde dat er geen grote veiligheidsproblemen zijn voor mensen die een eenmalige dosis krijgen, besloot het bedrijf het programma stop te zetten omdat herhaalde behandeling niet langer mogelijk zou zijn. Deelnemers die al zijn ingeschreven, zullen onder controle blijven. Roche heeft nog geen gedetailleerde informatie vrijgegeven over de bevindingen van de dierstudie.

Een enorme bijdrage van de Huntington-gemeenschap

Klinische trials behoren tot de grootste, langste en duurste wetenschappelijke experimenten die ooit zijn ondernomen, en vereisen een enorme inzet van zowel de onderzoekers die ze uitvoeren als de families die eraan deelnemen. Ze vereisen jarenlang werk van onderzoekers, clinici, partners uit de industrie en, het allerbelangrijkste, honderden vrijwilligers en hun families die ervoor kiezen om deel te nemen, ondanks het feit dat er geen garantie is dat een behandeling zal werken.

Meer dan 1.500 Huntington-families hebben bijgedragen aan de huntingtine-verlagende programma’s van Roche sinds de eerste tominersen-studies meer dan tien jaar geleden begonnen. Hoewel het nieuws van vandaag diep teleurstellend is, is het belangrijk om te onthouden, terwijl we dit nieuws allemaal verwerken, dat die bijdragen het veld fundamenteel vooruit hebben geholpen. Deze studies hebben bewezen dat het huntingtine-eiwit veilig kan worden gemeten en verlaagd bij mensen, ze hebben de ontwikkeling en validatie van biomarkers ondersteund die nu in het hele Huntington-onderzoek worden gebruikt, en ze hebben een enorme hoeveelheid kennis opgeleverd die de opzet van toekomstige therapieën zal beïnvloeden.

Elke klinische trial, ongeacht de uitkomst, leert ons iets. Soms zijn de lessen precies wat onderzoekers hoopten te vinden; soms laten ze zien dat een veelbelovende aanpak moet worden verfijnd of dat er een andere strategie nodig is. Hoewel dit nieuws erg teleurstellend is, bestaat er niet zoiets als een mislukte studie. Onderzoekers doen waardevolle kennis op uit elke studie, elke deelnemer aan de trial en elk datapunt. Er is dus geen inspanning verspild. Elke studie brengt het Huntington-veld een stap dichter bij het begrijpen van hoe behandelingen kunnen worden ontwikkeld die het verloop van de ziekte werkelijk veranderen.

Het HDBuzz-team en de bredere Huntington-gemeenschap zijn een enorme dank verschuldigd aan elke deelnemer, elk familielid, elke studiecoördinator en elke clinicus die deze programma’s mogelijk heeft gemaakt. Vooruitgang in het onderzoek naar de ziekte van Huntington is gebouwd op jullie vrijgevigheid, moed en inzet.

Blik op de toekomst

Hoewel dit het einde markeert van twee programma’s, is het niet het einde van de therapeutische ontwikkeling voor de ziekte van Huntington bij Roche. Het bedrijf zegt dat zijn gentherapieprogramma, RG6662 (voorheen ontwikkeld door Spark Therapeutics), ongewijzigd doorgaat, en het bedrijf blijft zich inzetten voor het verkennen van meerdere therapeutische benaderingen voor de ziekte van Huntington.

Roche heeft toegezegd de volledige gegevens te delen op toekomstige medische bijeenkomsten. HDBuzz zal dit verhaal blijven volgen naarmate er meer gegevens en nieuws over deze update beschikbaar komen.

Samenvatting:

• Roche is gestopt met de ontwikkeling van de huntingtine-verlagende medicijnen tominersen en RG6496.
• In de GENERATION HD2 trial verlaagde tominersen het huntingtine en verbeterde het de biomarker-metingen, maar het leek de ziekteprogressie niet te vertragen.
• De beslissing om te stoppen met RG6496 stond los van de resultaten van tominersen en was gebaseerd op bevindingen uit dierstudies op langere termijn, niet op veiligheids- of effectiviteitsgegevens van deelnemers aan de trial.
• Deze bevindingen sluiten huntingtine-verlaging als therapeutische strategie niet uit. Er blijven veel vragen over timing, dosis, toediening en of andere huntingtine-verlagende benaderingen andere resultaten zouden kunnen opleveren.
• Hoewel teleurstellend, hebben deze programma’s het onderzoek naar de ziekte van Huntington getransformeerd door aan te tonen dat huntingtine bij mensen kan worden verlaagd en door kennis te genereren die de volgende generatie klinische trials zal informeren.
• Roche blijft zich inzetten voor de ontwikkeling van therapeutische benaderingen voor de ziekte van Huntington en hun gentherapieprogramma voor RG6662 (voorheen ontwikkeld door Spark Therapeutics) wordt ongewijzigd voortgezet.