Krijgen we eindelijk die PET waar we altijd al op hebben gehoopt?

Onderzoekers naar de ziekte van Huntington hebben reikhalzend uitgekeken naar een nieuwe PET. Nee, geen puppy of kitten of zelfs een huisdierenschildpad, maar een PET-tracer om het huntingtine (HTT)-eiwit in levende proefpersonen te visualiseren. PET staat voor Positron Emissie Tomografie, een beeldvormingstechniek die de eiwitconcentratie en -verdeling in de hersenen van levende mensen in kaart kan brengen. PET-beeldvorming maakt gebruik van een veilige, injecteerbare radioactieve chemische stof, een tracer of een ligand genoemd, die is ontworpen om zich aan een specifiek eiwit in de hersenen te binden. PET-tracers voor amyloïde bèta bestaan al tientallen jaren en zijn een cruciaal onderdeel van klinisch onderzoek en de behandeling van de ziekte van Alzheimer.

De CHDI Foundation, een non-profit biomedische stichting die zich specifiek richt op behandelingen voor de ziekte van Huntington (HD), heeft het voortouw genomen bij de ontwikkeling van een vergelijkbare tracer voor HD, ontworpen om zich te binden aan gemuteerde vormen van het HTT-eiwit. Twee recente artikelen van CHDI, in samenwerking met onderzoekers uit België, evalueren de meest veelbelovende PET-ligand tot nu toe.

Wat is een PET-tracer precies en hoe werkt het?

Een PET-tracer is een verbinding die is ontworpen om zich aan een specifiek doelwit te binden (in dit geval het HTT-eiwit), zodat het gevisualiseerd kan worden. De tracer is gelabeld met een radioactieve isotoop, een onstabiele versie van een chemisch element dat straling afgeeft. Laten we even terugdenken aan je scheikundeles op de middelbare school (zo niet, ga dan direct door naar de volgende sectie – we zullen je niet veroordelen).

Tijdens het proces van radioactief verval laat de isotoop-tracer positronen los die snel botsen met elektronen van atomen in de omliggende weefsels. Deze botsing vernietigt elk van de deeltjes en zet hun gecombineerde massa om in energie in de vorm van gammastralen. Een PET-scanner heeft een ring van detectoren die de gammastralen opvangen, waarna een computeralgoritme het signaal omzet in een 3D-beeld dat de precieze locatie en hoeveelheid van het doeleiwit in de hersenen laat zien. Klinkt erg ingewikkeld, maar het is erg cool.

Wacht even, is straling niet slecht voor je?

Nou, dat hangt ervan af… we worden allemaal elke dag blootgesteld aan lage niveaus van straling. Deze blootstellingen omvatten straling uit de omgeving, zoals mineralen in de bodem of het water, of van activiteiten zoals vliegen in een vliegtuig of het laten maken van een röntgenfoto bij de tandarts. Deze lage niveaus van straling zijn niet schadelijk. De meeste landen hebben regelgevende instanties die veilige blootstellingslimieten vaststellen om hun inwoners te beschermen, omdat het bekend is dat hoge niveaus van stralingsblootstelling erg gevaarlijk kunnen zijn.

De radioactieve tracers die bij PET-beeldvorming worden gebruikt, zijn zo ontworpen dat ze een zeer korte levensduur hebben, zodat ze geen gevaar vormen voor de patiënt. De meest voorkomende tracers gebruiken fluor-18, dat lang genoeg aanwezig blijft om een beeld in de hersenen te creëren, maar daarna snel wordt afgebroken. De straling van de tracer is binnen 24 uur bijna volledig uit het lichaam verdwenen. Dit is belangrijk om de patiënt en hun naasten veilig te houden.

Waarom hebben we een PET-tracer nodig voor de ziekte van Huntington?

Net zoals amyloïde PET-tracers de klinische aanpak voor het behandelen en beheren van de ziekte van Alzheimer hebben veranderd, verwachten we dat een PET-tracer voor HTT hetzelfde zal doen voor HD. Momenteel zijn er manieren om de hoeveelheid HTT-eiwit in lichaamsvloeistoffen te berekenen, zoals het hersenvocht dat de hersenen omspoelt en plasma (een deel van het bloed), maar er is geen manier om de klonten HTT-eiwit, “aggregaten” genoemd, direct in de levende hersenen te visualiseren. HTT-aggregaten hopen zich op in de hersenen naarmate de ziekte vordert en zijn het doelwit van veel nieuwe medicijnbehandelingen. Begrijpen hoeveel er is en of een medicijn dat verandert, zal dus helpen bij het ontwikkelen van medicijnen voor HD.

Een betrouwbare PET-tracer zou de specifieke locatie en intensiteit van de giftige HTT-aggregaten in een levend persoon laten zien. Met zoveel nieuwe medicijnbehandelingen die zijn ontworpen om de niveaus van het gemuteerde HTT-eiwit te verlagen of de vorming van HTT-aggregaten te voorkomen, zal PET-beeldvorming een directe manier bieden om te testen hoe goed deze behandelingen in de hersenen werken en specifiek waar ze werken. Bovendien zal het artsen in staat stellen mensen te selecteren die het meest geschikt zijn om deel te nemen aan een specifieke klinische studie, en het zal onderzoekers in staat stellen te volgen hoe de HTT-aggregaten overeenkomen met ziektesymptomen en resultaten.

Hoe dichtbij zijn we?

In de afgelopen tien jaar heeft CHDI het voortouw genomen in een uitgebreid programma om de uitdagingen van het ontwikkelen van een PET-tracer voor HTT aan te pakken. HDBuzz schreef hier eerder over in juli 2025, en we beloofden een update zodra we meer nieuws hadden – vandaag is die dag!

In die studie uit 2025 werd een PET-tracer genaamd CHDI-180R, die uitgebreid was gekarakteriseerd in muizen die model staan voor HD en in apen, eindelijk getest bij levende mensen. Helaas werd die tracer ongeschikt geacht voor klinische studies, voornamelijk vanwege een gebrek aan specificiteit voor het giftige HTT-eiwit en een slechte reproduceerbaarheid wanneer deze twee keer bij dezelfde persoon werd getest. Andere versies van CHDI-180R werden ontwikkeld, maar presteerden niet beter dan het origineel.

Eind 2025 werd een nieuwe klasse tracers geïdentificeerd op basis van een andere moleculaire structuur. De prestaties van een van deze nieuwe tracers, genaamd CHDI-385, waren het onderwerp van twee artikelen die eerder dit jaar werden gepubliceerd, in samenwerking met dezelfde groep uit België.

Wat lieten de studies zien?

In de eerste studie werd de PET-tracer (die fluor-18 gebruikt) getest bij muizen die model staan voor HD en vertoonde een verhoogde specifieke binding aan het giftige HTT-eiwit in vergelijking met de vorige tracers. Dat betekent dat het alleen zichtbaar was in de hersenen van de Huntington-muis en niet in een controlemuis die het HD-gen niet heeft. De tracer werkte ook bij jonge HD-muizen, die zeer lage niveaus van het giftige eiwit hadden. Dit deel van de studie is relevant omdat een gevoelige tracer zou kunnen helpen bij het identificeren van individuen die zich in een vroeg stadium van het ziekteproces bevinden.

Daarnaast leek de nieuwe PET-tracer stabiel te zijn, werd deze in de hersenen vastgehouden, maar kon deze ook worden afgevoerd. Dit was vergelijkbaar met wat ze hadden waargenomen bij hun eerste tracers. Deze kenmerken zijn belangrijk om ervoor te zorgen dat de tracer lang genoeg in de hersenen blijft om zich specifiek aan zijn doelwit te binden, terwijl hij wegspoelt van niet-specifieke doelwitten. Deze nieuwe tracer was echter de eerste die consistenter was wanneer ze hem meerdere keren bij hetzelfde dier testten. De onderzoekers lieten zien dat PET-beelden van herhaalde tests bij dezelfde muis bijna identiek waren, wat wijst op een uitstekende reproduceerbaarheid, een kenmerk dat hen in hun vorige studie was ontgaan.

In de tweede studie testte de groep hoe de nieuwe PET-tracer door het lichaam werd verspreid en hoeveel straling het lichaam absorbeerde na injectie. Met behulp van een softwareprogramma dat is ontworpen om optimale stralingsdoses voor mensen te berekenen, lieten de onderzoekers zien dat hun belangrijkste PET-tracer meerdere keren binnen een jaar kon worden gegeven en onder de maximale drempel bleef die is vastgesteld door regelgevende instanties in de Verenigde Staten en Europa.

Wat is de volgende stap?

Zoals hierboven vermeld, zal een PET-tracer voor HTT een doorbraak betekenen voor de klinische zorg bij HD. Maar of we die PET krijgen waar we op hebben gewacht, zal uiteindelijk afhangen van hoe goed de nieuwe PET-tracer werkt bij menselijke proefpersonen.

Alle tekenen wijzen erop dat CDHI-385 de meest veelbelovende kandidaat is die tot nu toe is geïdentificeerd, maar de volgende stap zal zijn om deze tracer te testen in een klinische studie om te zien of deze bij mensen net zo goed presteert. Onderzoekers zijn voorzichtig met te optimistisch zijn, gezien de teleurstellingen uit het verleden, maar we komen op dit front dichterbij dan ooit.

Samenvatting

• Wetenschappers komen dichter bij een PET-tracer die het giftige huntingtine (HTT)-eiwit in de levende hersenen kan detecteren.
• Blootstelling aan straling door PET-tracers is laag en van korte duur, en vroege gegevens suggereren dat herhaald gebruik veilig is.
• Een werkende tracer zou onderzoekers in staat stellen te zien waar HTT-aggregaten zich ophopen en deze in de loop van de tijd te volgen.
• Een nieuwe tracer (CHDI-385) vertoont een sterke specificiteit, gevoeligheid en reproduceerbaarheid in muisstudies.
• Eerdere tracers waren minder effectief dan we hoopten, dus testen op mensen zal de doorslaggevende factor zijn of deze wel werkt.
• Indien succesvol, zou dit hulpmiddel de ontwikkeling van medicijnen kunnen versnellen en klinische studies naar HD kunnen verbeteren.