Het farmaceutische bedrijf Novartis heeft een update gepubliceerd, waarin wordt aangekondigd dat ze de ontwikkeling van branaplam als mogelijk medicijn voor de ziekte van Huntington (ZvH) stopzetten. Branaplam is een medicijn dat het eiwit huntingtine verlaagt. Dit bericht komt na recent slecht nieuws over de neveneffecten van branaplam in huntingtonpatiënten. Dit medicijn werd getest in de VIBRANT-HD klinische onderzoek, waarvan de dosering eerder dit jaar is gepauzeerd. In dit artikel analyseren we deze aankondiging en wat het nieuws betekent voor de huntingtongemeenschap.

Huntingtine-verlagende therapieën worden door veel bedrijven in de kliniek getest.

Veel bedrijven zijn huntingtine-verlagende strategieën aan het onderzoeken als behandeling voor de ZvH. De ZvH wordt veroorzaakt door een mutatie in het huntingtine-gen, wat leidt tot de productie van een foutieve versie van het huntingtine-eiwit. Dit foutieve eiwit veroorzaakt allerlei problemen in de hersenen, inclusief het afsterven van zenuwcellen. Dit leidt tot de symptomen van de ZvH. Huntingtine-verlagende medicijnen proberen de niveaus van het foutieve huntingtine-eiwit in de hersenen te verlagen, met als doel het afremmen of stoppen van de progressie van de ziekte.

Huntingtine-verlagende behandelingen worden ontwikkeld op basis van verschillende methoden, zoals anti-sense oligononucleotiden (van Wave Life Science en Roche) of virale therapieën (uniQure). Eén probleem is dat de medicijnen van deze bedrijven niet zo makkelijk door het lichaam verspreid worden. Daarom worden ze of via een infusie in het ruggenmerg geïnjecteerd of via een directe injectie in de hersenen. Het toedienen van medicijnen op die manier is duur en zwaar voor patiënten, dus dit soort van therapie zou niet zo makkelijk kunnen worden toegepast voor de wereldwijde huntingtongemeenschap .

Om deze problemen te overwinnen willen onderzoekers graag ‘kleine molecuul therapieën’ ontwikkelen, omdat deze goedkoper zijn om te maken en om toe te dienen. Medicijnen die gebaseerd zijn op kleine moleculen kunnen zo worden geformuleerd dat ze oraal genomen kunnen worden, als pil of als siroop. Dan lijkt het op het soort medicijnen dat je misschien ook nu al neemt, zoals pijnstillers of allergiepilletjes. Omdat zulke ‘kleine molecuul’ medicijnen mee kunnen reizen in het bloed, worden ze beter verspreid over bijna alle organen in het lichaam. Sommige kleine molecuul medicijnen (maar niet alle) kunnen zelfs de sprong maken van het bloed naar de hersenen – wat het mogelijk maakt om zowel het lichaam en de hersenen te behandelen met één enkel medicijn.

Branaplam verlaagt huntingtine maar was oorspronkelijk bedoeld voor een andere ziekte, SMA

Twee verschillende bedrijven, Novartis en PTC Therapeutics, zijn allebei bezig met het testen van kleine molecuul medicijnen die huntingtine kunnen verlagen in patiënten. De medicijnen van beide bedrijven worden ‘splice-modulators’ genoemd omdat ze een effect hebben op de manier waarop cellen genetische berichten bewerken, een proces dat ‘splicing’ heet. Elk genetisch bericht kan worden gezien als een boek met een verhaal erin. Wanneer het verhaal voorbij is dan eindigt het bericht met het genetische equivalent van ‘Einde’, om de cel te vertellen dat het bericht compleet en af is. Splice-modulator-medicijnen herordenen de pagina’s van het verhalenboek zo dat het ‘Einde’ al wordt gelezen nog vóór het echte einde. Als dat gebeurt, dan vernietigt de cel dit bericht en wordt het eraan gekoppelde eiwit überhaupt niet gemaakt. Jij zou ook een boek weggooien dat onzinnig lijkt omdat het te snel stopt met een tekst van ‘Er was eens.. Einde!’.

Het splice-modulator-molecuul dat door Novartis was ontwikkeld heet branaplam, een medicijn dat oorspronkelijk was ontwikkeld voor een geheel andere ziekte die spinale musculaire atrofie (SMA) heet. Branaplam verandert de niveaus van een eiwit genaamd SMN2, dat voor SMA verantwoordelijk is. Heel onverwacht ontdekten de wetenschappers van Novartis dat het ook de niveaus van het huntingtine eiwit in verschillende modellen verandert. Daarom wilden ze ook onderzoeken of dit medicijn een goede behandeling voor mensen met de ZvH zou zijn, in een klinische proef genaamd VIBRANT-HD.

Branaplam heeft slechte neveneffecten voor sommige mensen die ermee behandeld worden.

VIBRANT-HD had als doel om te ontdekken of branaplam veilig was en ook effectief in het verlagen van huntingtine-niveaus. Maar, nog voordat de werving van deelnemers was afgerond werd de proef gepauzeerd vanwege veiligheidszorgen. Het besluit om de proef te pauzeren werd gemaakt door een onafhankelijke Data Monitoring commissie, die de proefresultaten analyseert nog voordat de artsen, patiënten en het bedrijf (Novartis) de resultaten weten. Dat wordt zo gedaan om de veiligheid van deelnemers te waarborgen in het geval dat er problemen plaatsvinden.

We hebben sindsdien ontdekt in de meest recente aankondiging dat Novartis heeft besloten om de gehele ontwikkeling van branaplam voor de ZvH te stoppen, vanwege de veiligheidsproblemen die geconstateerd zijn. Toen de dosering in augustus was stopgezet, werd informatie vrijgegeven die aangaf dat deelnemers last hadden van zogenaamde neuropathie: schade aan zenuwcellen buiten de hersenen en het ruggenmerg. In deze nieuwe aankondiging geeft Novartis meer informatie over problemen die ontdekt zijn bij veel, maar niet alle, deelnemers.

Zoals we zouden verwachten, zijn symptomen en veranderingen in neurologische evaluaties consistent met neuropathie gezien in sommige deelnemers. Sommige deelnemers hadden ook verhoogde niveaus van een eiwit genaamd neurofilament lichte keten (NfL; Neurofilament light chain in het Engels), een laboratoriummeting die gebruikt wordt om schade aan zenuwcellen te bepalen. Dit betekent dat er schade aan het centrale zenuwstelsel kan zijn bij branaplam behandeling. Er waren ook zorgen over het feit dat men een vergroting zag van een hersengebied genaamd het ventrikelstelsel. Het ventrikelstelsel is een deel van de hersenen dat vol zit met vocht, diep in de hersenen. Een vergroting van dit hersendeel kan wijzen op verschillende dingen, maar we weten nog niet genoeg om het helemaal te begrijpen. In het nieuwsbericht geeft Novartis aan dat er tot nu toe geen klinische symptomen zijn verbonden aan deze hersenscanresultaten.

Wat betekent dit voor huntingtonpatiënten die branaplam kregen?

Novartis heeft verklaard dat alle deelnemers van hun proef die branaplam kregen toegediend, verder zullen worden gemonitord. We weten nog niet of de neveneffecten die deelnemers ondervonden permanent zijn of dat ze weer afnemen nu de dosering is gestopt. Daarom blijft het monitoren van deze deelnemers belangrijk.

Wat kunnen we leren van klinische proeven die zo eindigen?

Het mislukken van dit soort klinische proeven kan heel teleurstellend zijn en het is normaal om verdrietig te zijn, vooral voor de dappere en toegewijde leden van de huntingtongemeenschap die aan deze proef hebben deelgenomen. Ondanks deze trieste ontwikkeling zijn er veel dingen die we kunnen leren van dit soort proeven die niet goed aflopen. Er is heel veel informatie verzameld tijdens het verloop van de proeven en nog meer zal worden verzameld gedurende de komende maanden, wanneer het proces formeel wordt afgerond. Deze resultaten kunnen ons belangrijke inzichten geven in wat er gebeurd is zodat de gemeenschap ervan kan leren. Novartis heeft aangegeven dat ze van plan zijn om alles wat ze geleerd hebben te delen met de huntingtonfamilies , onderzoekers en anderen in de huntingtongemeenschap .

Weten we waarom branaplam niet zo heeft gewerkt als we hadden gehoopt?

Deze aankondiging is de laatste in een serie van teleurstellende nieuwsberichten over ZvH proeven. Wat is er aan de hand? Het is belangrijk om op te merken dat branaplam niet ontwikkeld was voor de behandeling van de ZvH. We wisten dat onverwachte neveneffecten mogelijk waren, omdat het niet alleen het huntingtine-eiwit verlaagt maar ook het SMN2-eiwit en mogelijk ook andere eiwitten. Het verlagen van de niveaus van meerdere eiwitten kan de interne processen van zenuwcellen verstoren, wat sommige van de geziene symptomen zou kunnen verklaren.

Novartis meldt ook dat in bepaalde dierstudies de behandeling met branaplam had geresulteerd in beschadiging van zenuwcellen als neveneffect. Het was om die reden dat ze een robuuste monitoring van de veiligheid van de behandeling hadden ingebouwd in hun klinische proef. Kinderen met SMA die de behandeling met branaplam ondergingen hadden dit soort symptomen niet vertoond, waardoor er toch optimisme was dat dit ook geen probleem zou zijn voor huntingtonpatiënten. We zullen waarschijnlijk meer leren over de oorzaken wanneer we meer data van de proef kunnen verzamelen en analyseren.

Wat betekent dit voor de andere splice-modulerende medicijnen voor de behandeling van de ZvH?

Andere bedrijven werken aan de ontwikkeling van een splice-modulator-medicijn voor de ZvH, inclusief het bedrijf Roche dat preklinisch onderzoek doet in dit onderzoeksgebied. Een andere proef, genaamd PIVOT-HD, gaat de splice modulator PTC-518 testen die is ontwikkeld door het bedrijf PTC Therapeutics. Dit medicijn lijkt erg op branaplam. Deze proef loopt in Europa en Australië, al is ze gepauzeerd in de VS terwijl PTC bezig is met de levering van extra informatie aan het Amerikaanse regelgevende agentschap FDA. Het is van belang om te vertellen dat PTC-518 speciaal is ontwikkeld voor de ZvH, en dat de resultaten van PTC aangeven dat dit medicijn beter door de hersenen verspreid wordt dan branaplam. Daarom is er hoop dat de neveneffecten die bij branaplam gezien werden niet zo’n probleem zouden zijn voor PTC-518. We zullen meer weten tijdens het verdere verloop van deze klinische proef.

Wanneer weten we meer?

Novartis heeft beloofd om de huntingtongemeenschap te blijven updaten tijdens de verdere analyse van hun proefresultaten. HDBuzz zal een opvolgend artikel produceren zodra we meer informatie ontvangen over branaplam of de VIBRANT-HD proef.

Het is belangrijk om te herinneren dat klinische proeven onder de meest ingewikkelde en grootste experimenten vallen die we kunnen doen, zonder garanties van positieve uitslagen. Maar elke proef draagt bij aan onze kennis en brengt ons dichter bij het vinden van medicijnen waarmee we de ZvH kunnen behandelen. We zijn de moedige en onbaatzuchtige deelnemers aan de proef uit de ZvH gemeenschap heel erg dankbaar.