De VIBRANT-HD studie startte begin 2022 en was een langverwachte studie met een huntingtineverlagend medicijn, branaplam, dat via de mond kon worden ingenomen. Op maandag 8 augustus hebben we vernomen dat de toediening tijdelijk is opgeschort op aanbeveling van een onafhankelijke commissie die de gegevens van de studie controleert. Deze beslissing werd genomen vanwege verschijnselen vastgesteld bij sommige deelnemers na inname van branaplam. Het gaat hier over mogelijk nieuwe problemen met hun zenuwen, ook wel perifere neuropathie genoemd. Laten we het hebben over wat er is gebeurd en wat de toekomst biedt.

Het huntington-gen en de zoektocht om huntingtine te verlagen

De ziekte van Huntington is genetisch, wat betekent dat het van generatie op generatie in families wordt doorgegeven. De genetische mutatie die de ZvH veroorzaakt, komt voor in een gen genaamd huntingtine. Dat gen produceert een foutief RNA-recept en uiteindelijk een extra lang huntingtine-eiwit. Aangenomen wordt dat dit eiwit schadelijk is voor hersencellen, waardoor ze ziek worden en uiteindelijk verdwijnen en zo de vele verschillende symptomen van de ZvH veroorzaken.

In de afgelopen tien jaar hebben nieuwe benaderingen voor de behandeling van de ZvH zich gericht op een techniek genaamd huntingtineverlaging. Deze heeft tot doel de hoeveelheid schadelijk huntingtine-eiwit in de hersenen van huntingtonpatiënten te verminderen. Tot nu toe zijn de testen bij mensen behoorlijk invasief geweest, waarbij frequente spinale injecties of hersenchirurgie nodig waren om het medicijn toe te dienen. Novartis was echter onlangs begonnen met een klinische test waarbij een huntingtineverlagend medicijn eenmaal per week via de mond werd toegediend.

Branaplam en de belofte van orale huntingtineverlaging

Het verhaal van branaplam en de VIBRANT-HD studie begon met een andere ziekte, namelijk SMA, die kinderen treft. SMA is ook een genetisch aandoening; het veroorzaakt toenemende spierzwakte bij baby’s en jonge kinderen en is uiteindelijk binnen een paar jaar fataal.

Branaplam is oorspronkelijk ontwikkeld als een genetische behandeling voor SMA. Het staat bekend als een splitsingsmodulator. In wezen betekent dit het de verwerking van het RNA-recept in het SMA-gen kan sturen en de functie van het eiwit kan herstellen. In een fascinerende wending van de wetenschap ontdekte Novartis dat branaplam ook het RNA-recept voor huntingtine zou kunnen beïnvloeden, wat er in dit geval toe leidt dat er minder huntingtine wordt geproduceerd.

In de zomer van 2021, toen er meer genetische behandelingsopties beschikbaar kwamen voor kinderen met SMA, nam Novartis de beslissing om te stoppen met het ontwikkelen van branaplam voor kinderen met SMA en zich te concentreren op volwassenen met de ZvH. Deze beslissing werd ondersteund door gegevens bij huntington-diermodellen en zeer vroege veiligheidsonderzoeken met branaplam bij gezonde volwassenen. In de huntingtongemeenschap groeide de opwinding rond de mogelijkheid van een orale huntingtineverlagende behandeling, en de fase 2 VIBRANT-HD studie begon begin 2022.

Het trieste nieuws van deze week

Volgens planning zou de VIBRANT-HD studie 75 mensen met vroege huntingtonsymptomen op meer dan 20 locaties over de hele wereld deelnemen. De belangrijkste doelen van de studie zijn het testen van de veiligheid en het vermogen van het medicijn om huntingtine gemeten in het ruggenmergvocht, te verlagen. Het plan was om gedurende vier maanden hoge en lage doses branaplam te testen, wekelijks als vloeistof in te nemen. Sinds begin 2022 was alleen het eerste cohort deelnemers aan de studie begonnen. Dit waren ongeveer 25 mensen, waarvan er ongeveer 20 een lage dosis branaplam gebruikten en vijf een placebo.

We hebben vandaag vernomen dat de toediening om veiligheidsredenen is stopgezet. We komen meteen ter zake: branaplam veroorzaakte verschijnselen die mogelijk toxisch zijn voor het zenuwstelsel. Dit werd bepaald door een onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC), een groep beoordelaars die toegang heeft tot de gegevens, lang voordat de artsen, patiënten of studiesponsor (Novartis) de resultaten kennen. Dit is een belangrijke standaardpraktijk in de overgrote meerderheid van geneesmiddelenonderzoeken. Het moet de veiligheid van de deelnemers garanderen in geval problemen zich voordoen.

De aanbeveling om de toediening in het onderzoek op te schorten was specifiek gebaseerd op tekenen dat branaplam schade zou kunnen toebrengen aan zenuwen buiten de hersenen en het ruggenmerg, bekend als perifere neuropathie. Bewijs afkomstig van neurologische onderzoek, zenuwgeleidingsonderzoek en beoordeling van huntingtonsymptomen, evenals metingen van NfL-eiwit niveaus in het bloed, gaven aanleiding tot zorgen over nieuwe zenuwbeschadigingen die sommige patiënten in hun ledematen zouden kunnen ervaren.

Wat gebeurt er nu?

Op korte termijn zal iedereen die aan de studie deelneemt, stoppen met de behandeling die hen is toegewezen. Ze zullen echter worden gevraagd om verder te gaan met hun geplande studieafspraken, waaronder het verzamelen van bloed en ruggenmergvocht en gezondheidstests van van de zenuwen. In wezen zal het onderzoek doorgaan, maar zonder branaplam of placebo en deelnemers zullen nauwlettend worden gevolgd op andere veiligheidssignalen. Dit is essentieel om zoveel mogelijk inzicht te krijgen in de effecten van branaplam op volwassenen met de ziekte van Huntington.

Ook wordt het verder verloop van de VIBRANT-testprocedure onderbroken. Er worden geen nieuwe tests aangevat, noch met een lage dosis, noch met een hoge. Huidige deelnemers en artsen zullen tot het einde van de studie ‘geblindeerd’ blijven, wat betekent dat ze nog steeds niet weten wie het medicijn of placebo kreeg.

Wat betekent dit voor branaplam… en huntingtineverlaging?

In wezen is deze studieonderbreking een manier om deelnemers te beschermen tegen verder potentieel gevaar voor hun zenuwstelsel. Het betekent ook dat Novartis een stap terug moet zetten, de tijd moet nemen om de gegevens te analyseren en meer inzicht te krijgen en om te bepalen of het zin heeft branaplam te blijven testen.

Het kan zijn dat het medicijn echt niet veilig is voor mensen met de ZvH en verdergaan is dan geen optie. Aan de andere kant kan het mogelijk zijn om een lagere of minder frequente dosis te gebruiken, of het kan zijn dat branaplam een andere impact heeft op sommige deelnemers. Deze laatste mogelijkheid is vergelijkbaar met hoe Roche een nieuwe studie zal uitvoeren met het huntingtineverlagende medicijn tominersen bij een specifieke groep mensen.

Het is een enorme teleurstelling dat branaplam veel riskanter is dan verwacht werd voor volwassenen met de ZvH. Dit zal natuurlijk vooral zwaar zijn voor de eerste dappere proefdeelnemers in VIBRANT-HD. Maar het nieuws raakt iedereen in de gemeenschap die hoopvol was over het eerste orale huntingtineverlagende medicijn dat op mensen werd getest.

Dat gezegd zijnde, dit nieuws is geen reden om de hoop op huntingtineverlaging op te geven - zelfs niet op orale huntingtineverlaging. Branaplam is oorspronkelijk ontworpen om een andere ziekte te behandelen en hoewel het huntingtine verlaagt, kunnen er andere redenen zijn, bekend als ‘off-target effecten’, die onvoorziene problemen veroorzaken. Er is momenteel een ander oraal huntingtineverlagend medicijn in klinische onderzoek. Het heet PTC-518 en wordt ontwikkeld door PTC Therapeutics. Op basis van gegevens door het bedrijf gepubliceerd, heeft dat medicijn mogelijk betere eigenschappen dan branaplam. Belangrijk is dat PTC-518 meer accumulatie in de hersenen laat zien, vergeleken met de rest van het lichaam. En de hersenen zijn het primaire behandeldoel voor de ZvH. We kijken uit naar updates van PTC nadat Novartis de branaplam-resultaten heeft verwerkt. We hebben goede hoop dat hun studie kan worden voortgezet, als experts denken dat het waarschijnlijk veilig is.

Dankbaarheid en vooruit

Naast deze orale medicijnen is er een breed veld van mensen die werken aan verschillende benaderingen voor het verlagen van huntingtine. Lopende klinische onderzoeken worden uitgevoerd door uniQure en Wave, met Roche’s volgende studie in de planningsfase. Er komen deze zomer en herfst ook enkele belangrijke huntington-onderzoeksconferenties aan en er is zeker opwindend nieuws te delen van klinische huntingtonstudies en fundamentele onderzoekslaboratoria over de hele wereld.

Het lijdt geen twijfel dat dit een zware dag is voor de huntingtongemeenschap en voor degenen onder ons die hopen dat huntingtineverlagende medicijnen een effectieve behandeling voor de ZvH zullen zijn. Maar, zoals we vaak zeggen, wetenschap is cumulatief, en als we het goed doen, kunnen zelfs mislukkingen in de kliniek ons meer leren dan wat we al wisten voordat we met de test begonnen.

De hele gemeenschap is de deelnemers aan de VIBRANT-HD studie veel dankbaarheid verschuldigd. Ze schreven zich snel in voor het onderzoek en dankzij hun deelname konden we - hoe teleurstellend ook - zo snel op dit punt komen. Hun onbaatzuchtige bijdrage zal het in het ontwerp van de volgende studie mogelijk maken om rekening te houden met de lessen die zijn geleerd in VIBRANT-HD en ons dichter bij de dag brengen waarop we effectieve behandelingen voor de ZvH hebben.

Deel