Op 20 januari deelde Roche een reeks langverwachte gegevens van de GENERATION-HD1-studie met tominersen, een huntingtineverlagend medicijn. Hoewel de studie de belangrijkste doelen niet bereikte en een te frequente dosering het voor de patiënten misschien zelfs erger heeft gemaakt, hebben nieuwe bevindingen ons enige reden gegeven om te hopen dat tominersen nog steeds voordelen kan bieden aan bepaalde mensen met de ZvH. Vooral jongere deelnemers met minder ernstige symptomen hebben het in deze studie mogelijk beter gedaan dan anderen. Om deze reden zal Roche tominersen blijven ontwikkelen door het te testen in een nieuw fase-2 onderzoek.

Wat we wisten

Roche is een van de vele bedrijven die huntingtineverlagende therapieën onderzoeken in de hoop dat deze nieuwe medicijnen kunnen worden gebruikt om mensen met de ziekte van Huntington (ZvH) te behandelen. Huntingtineverlagende medicijnen hopen precies te doen wat het zegt: ze gebruiken verschillende chemische trucs om het gehalte aan huntingtine-eiwit te verlagen. Mensen met de ZvH maken een vorm van het huntingtine-eiwit aan dat niet goed werkt en toxische effecten kan hebben op de hersenen en in het lichaam. Het idee achter huntingtineverlagende therapieën is dat het verminderen van de hoeveelheid van het giftige eiwit, de symptomen bij mensen met huntington zou kunnen vertragen of verbeteren. Roche’s medicijn heet tominersen en het werd onderzocht in een fase-3 klinische studie genaamd GENERATION-HD1, die bijna 800 deelnemers had op meerdere locaties in verschillende landen.

In maart 2021 ontving de huntingtongemeenschap het zeer droevige nieuws dat de dosering in de GENERATION HD1-studie zou worden stopgezet. Dit was gebaseerd op het advies van de onafhankelijke commissie voor gegevenstoezicht (ook wel de IDMC genoemd). Deze beoordeelde de gegevens nog voordat een van de Roche-wetenschappers, clinici of studielocaties ze hadden gezien. De beslissing werd genomen omdat uit analyses van de studie bleek dat deelnemers ongeveer een jaar na de eerste toediening van het medicijn geen enkel voordeel hadden en degenen die de meest frequente dosis kregen (elke 8 weken) leken het eigenlijk slechter te doen.

De toediening is bijna een jaar geleden stopgezet. Waarom heeft deze update dan zo lang op zich laten wachten? Toen de studie eindigde moesten alle gegevens, stalen en hersenbeelden van bijna 100 verschillende locaties worden verzameld om te worden verwerkt en geanalyseerd. Dit is geen sinecure voor Roche en we weten dat het wachten pijnlijk is geweest voor de huntingtongemeenschap. Vorig jaar gingen we met vertegenwoordigers van Roche om de tafel om dit proces te bespreken en wat ze uit de gegevens hoopten te halen. Gisteren hebben we voor het eerst een glimp opgevangen van hun bevindingen na bijna een jaar data-analyse.

Wat we hopen te weten te komen uit de gegevens

Toen de wetenschappers van het IDMC en vervolgens de Roche-wetenschappers eerst alle gegevens analyseerden, konden ze zien dat de mensen die elke 16 weken tominersen kregen het ongeveer even goed deden als degenen die het medicijn niet kregen. Degenen die om de 8 weken tominersen kregen, deden het slechter dan degenen die geen tominersen kregen. Kortom, de GENERATION-HD1-studie slaagde er niet in om de ziekteprogressie te vertragen - het bereikte zijn primaire eindpunten niet. Daarom is de dosering stopgezet. Een van de belangrijkste dingen die veel wetenschappers van Roche en in de huntingtongemeenschap wilden weten, was of het medicijn gunstig zou kunnen zijn voor een subgroep van patiënten.

HDBuzz hoorde namelijk veel mensen die vonden dat zijzelf of een familielid baat hadden bij deelname aan het onderzoek. Omdat dit ‘dubbelblind’ was (deelnemers noch studieartsen wisten of een persoon het middel kreeg of niet), is het onmogelijk uit te maken of deze waargenomen verbeteringen te wijten waren aan het placebo-effect, toeval of omdat het medicijn feitelijk de huntingtonprogressie aan het vertragen was. Zouden bepaalde mensen toch baat hebben gehad bij tominersen, hoewel de studie over het algemeen niet aan de einddoelen voldeed? De deelnemers aan het onderzoek werden geacht ‘vroege’ symptomen te hebben, maar dit verschilde van persoon tot persoon. Misschien maaktenhun leeftijd, CAG-herhaling of symptomen een verschil in hoe ze op het medicijn reageerden?

Om deze vragen te beantwoorden gingen de wetenschappers van Roche de onderzoeksgegevens in stukjes en blokjes snijden door de deelnemers in vier verschillende groepen te verdelen op basis van hun leeftijd (hoger of lager dan 48 jaar) en CAP-score (hoge versus lage CAP-score). De CAP-score is een maatstaf die door clinici en wetenschappers wordt gebruikt en die rekening houdt met de leeftijd van een persoon en het aantal CAG-herhalingen. Het is een manier om de levenslange blootstelling aan de schadelijke effecten van het gemuteerde huntington-gen in te schatten. Dus oudere mensen met hogere CAG-herhalingen zouden hogere CAP-scores hebben en hoogstwaarschijnlijk meer geavanceerde symptomen dan een jongere persoon met een lagere CAP-score. Door de gegevens op te splitsen op leeftijd (onder of boven 48) en CAP-score (onder of boven de mediaan van alle deelnemers), creëerde Roche vier groepen om te analyseren. Dit waren: lage leeftijd/lage CAP, lage leeftijd/hoge CAP, hoge leeftijd/lage CAP en hoge leeftijd/hoge CAP. Roche vergeleek de placebogroep met de personen in elk van deze groepen die het medicijn om de 8 of 16 weken gebruikten

Wat we nu weten

In deze studie werden twee belangrijke eindresultaten gemeten naast vele andere informatieve. Deze staan bekend als de cUHDRS (samengestelde uniforme beoordelingsschaal voor de ziekte van Huntington) en TFC (totale functionele capaciteit). Ze combineren tests en bevindingen van iemands bewegings- en denkvermogen. In elk van de vier groepen had iedereen die elke 8 weken tominersen kreeg slechtere cUHDRS- en TFC-scores vergeleken met degenen die het medicijn niet kregen, ongeacht hun leeftijd of CAP-score. Hoewel er geen grote gevaarlijke bijwerkingen werden waargenomen, is het duidelijk dat het te vaak toedienen van tominersen op lange termijn schadelijk kan zijn. Voor degenen die elke 16 weken tominersen kregen, was het beeld iets hoopvoller maar gecompliceerder. Van de vier groepen hadden alleen deelnemers in de lage leeftijd/lage CAP-groep (jonger dan 48 jaar en waarschijnlijk minder symptomatisch) mogelijk enig voordeel van tominersen: hun cUHDRS- en TFC-scores na meer dan een jaar inname van tominersen waren misschien een beetje beter in vergelijking met de groep die het medicijn niet kreeg. Het is echter belangrijk op te merken dat deze waarneming NIET statistisch significant is, het is gewoon veelbelovend en verdient verder onderzoek.

Roche presenteerde ook enkele van hun bevindingen uit de biomerkeranalyse van ruggenmergsvochtstalen die tijdens het onderzoek werden verzameld. Gemuteerde huntingtinespiegels daalden zoals verwacht bij deelnemers die tominersen kregen, met een sterkere afname wanneer het vaker werd gegeven - dit staat bekend als ‘dosisafhankelijkheid’. Dit laat zien dat het medicijn doet waarvoor het is ontworpen. Een andere biomerker die in het onderzoek werd gemeten, was NfL, waarvan wordt aangenomen dat hogere niveaus schade aan de hersenen weerspiegelen. In de hogere leeftijdsgroepen die om de acht weken tominersen kregen toegediend, stegen de NfL-spiegels in het begin, maar daalden ze tegen het einde van de studie terug naar de basislijn. Er werden slechts zeer milde of eventuele verhogingen van NfL waargenomen voor de jongere subgroepen en ze waren allemaal dicht bij de uitgangswaarde in week 69. Over het algemeen is dit een positieve bevinding omdat het betekent dat de hersenen kunnen herstellen na dit type medicijndosering bij jongere individuen.

Wat we nog niet weten

Er blijven veel onbeantwoorde vragen over deze studie en Roche zal informatie blijven delen in toekomstige updates. Het is belangrijk om te onthouden dat op dit moment slechts een gedeeltelijke openbaarmaking van gegevens is gebeurd, hopelijk komt er meer informatie in de toekomst.

“Een van de belangrijkste dingen die veel wetenschappers van Roche en de huntingtongemeenschap wilden weten was of het medicijn gunstig zou zijn geweest voor een subgroep van patiënten ”

Een zeer belangrijke onbeantwoorde vraag is waarom tominersen mensen zieker maakte in de groep die het middel om de 8 weken toegediend kreeg. Er worden veel hypothesen besproken maar er is nog geen sluitend bewijs.

Een ander gebied voor verder onderzoek zijn de beeldvormingsgegevens van de hersenen die in de studie zijn verzameld. In de analyses die op 20 januari werden gepresenteerd, keken de wetenschappers naar veranderingen in het volume van een deel van de hersenen, de caudate genaamd, dat de neiging heeft kleiner te worden naarmate de ZvH vordert. Ze keken ook naar de grootte van de ventrikels, waar vloeistof door de hersenen circuleert. Het lijkt erop dat de volumes van de caudate hetzelfde bleven bij de lage leeftijd/lage CAP-subgroep die de laagste dosis van het medicijn kreeg, wat een goed teken zou kunnen zijn. Deze gegevens zijn echter moeilijk te interpreteren, omdat ook de ventriculaire volumes toenamen, wat zou kunnen wijzen op negatieve zaken zoals ontsteking of verlies van de hersencellen rond de ventrikels. Deze gegevens zullen verder geanalyseerd moeten worden.

Het belangrijkste is dat, hoewel tominersen verder onderzocht zal worden, we nog steeds niet weten of het de huntingtonsymptomen kan vertragen of stoppen.

Te onthouden

Over het algemeen zijn deze gegevens bemoedigend omdat het suggereert dat tominersen nog steeds enig voordeel kan hebben bij de ZvH. Vooral dan voor jongere volwassenen met lagere CAP-scores. Dit lichtpuntje heeft Roche ertoe gebracht een stap terug te doen en een nieuwe fase-2 studie met tominersen uit te voeren. Het is belangrijk om in gedachten te houden dat deze analyses achteraf plaatsvonden. GENERATION-HD1 is ontworpen om te kijken naar de mogelijke voordelen van tominersen bij alle deelnemers, niet in deze subgroepen. De fase-3 studie heeft over het algemeen niet de belangrijkste doelen bereikt, dus we moeten deze post-hoc resultaten met voorzichtig optimisme benaderen.

Dat gezegd hebbende, kunnen we erop vertrouwen dat de belangrijkste bevindingen van de stopgezette studie niet alleen de volgende studie met tominersen, maar ook andere huntingtineverlagende onderzoeken zullen helpen vormgeven. Achteraf gezien was een belangrijk punt van kritiek op het ontwerp van de GENERATION-HD1-studie de hoge dosis (120 mg), waarvan we nu weten dat deze gewoon te hoog was wanneer deze elke acht weken werd gegeven. Verder lijkt het erop dat de lage leeftijd/lage CAP-subgroep van mensen in het onderzoek meer veerkracht in hun hersenen hebben, omdat ze elke 16 weken een hoge dosis tominersen konden verdragen en er mogelijk zelfs baat bij hadden. Dit suggereert dat het verkennen van een lagere of minder frequente dosering in deze populatie een betere strategie zou kunnen zijn en dit zal een belangrijk doel zijn voor de volgende fase-2 studie.

De meest spannende conclusie van de analyse die recent door de wetenschappers van Roche werd gedeeld, is dat er een weg vooruit is voor tominersen in een zeer vroeg stadium van de ziekte van Huntington, in plaats van helemaal te stoppen. Michaela Winkelmann, voorzitter van de Duitse huntingtonvereniging (Deutsche Huntington Hilfe), beschreef de presentatie van vandaag als “een licht aan het einde van de tunnel” voor een kleine groep van de huntingtongemeenschap. En hoewel de focus van Roche in de nabije toekomst slechts een klein deel van de huntingtonpopulatie betreft, sluit dat de mogelijkheid niet uit dat tominersen of andere huntingtineverlagende medicijnen een veel grotere groep ten goede kunnen komen.

Wat biedt de toekomst voor tominersen

Het is erg belangrijk om te onthouden dat al deze analyses als ‘post hoc’ worden beschouwd. Dit betekent dat het onderzoek eigenlijk niet bedoeld was om de vragen te beantwoorden die Roche zich nu stelt nadat de gegevens opgesplitst zijn in kleinere groepen. We moeten al deze bevindingen dus met een grote korrel zout nemen. Om meer afdoende vast te stellen of tominersen inderdaad gunstig is voor personen met een lage leeftijd/lage CAP, is Roche van plan om nog een fase-2 studie uit te voeren. Hier zijn nog geen details over bekend, maar we houden jullie zeker op de hoogte.

Meer analyses van de bestaande gegevens zijnis nog aan de gang en we hopen meer van Roche te horen over hun aanvullende bevindingen op het CHDI Palm Springs Therapeutics congres dat eind februari zal plaatsvinden. HDBuzz zal alle presentaties op deze conferentie live tweeten, dus hou ons in de gaten.

Deel