Wetenschappers van Novartis en The Children’s Hospital of Philadelphia hebben onlangs een artikel gepubliceerd waarin wordt beschreven hoe het medicijn branaplam, oorspronkelijk ontwikkeld voor de neurologische ziekte spinale musculaire atrofie (SMA), misschien kan worden gebruikt om de ziekte van Huntington te behandelen. Branaplam kan de niveaus van het huntingtine-eiwit verlagen en wordt nu in de kliniek getest in een fase 2b-onderzoek, VIBRANT-HD.

Huntingtineverlagende therapieën worden door veel bedrijven nagestreefd

Ondanks tegenslagen bij enkele recente klinische onderzoeken, zijn veel experts in het veld het erover eens dat het verlagen van huntingtine een aantrekkelijke strategie blijft voor de behandeling van de ZvH. Elke persoon met huntington heeft een verlenging in zijn huntingtine-gen wat betekent dat ze een verlengde vorm van het huntingtine-eiwit zullen maken. Dit eiwit lijkt giftig te zijn en er wordt gedacht dat het de tekenen en symptomen van de ZvH veroorzaakt. Als we de hoeveelheid van deze giftige vorm van het eiwit kunnen verminderen, hopen onderzoekers dat we de progressie van de ZvH kunnen vertragen of stoppen.

Veel bedrijven testen huntingtineverlagende medicijnen in de kliniek, waaronder Roche, Wave Life Sciences en uniQure, die allemaal een iets andere benaderingen gebruiken om de genetische boodschap die in het huntingtine-eiwit wordt verwerkt, aan te pakken. De medicijnen die ze hebben ontwikkeld, kunnen zich niet gemakkelijk door het lichaam verspreiden, dus worden ze aan patiënten toegediend via een ruggenprik of directe injectie in de hersenen. Hoewel dit betekent dat het medicijn de delen van het lichaam kan bereiken die het zwaarst door de ZvH zijn getroffen, zijn deze procedures veeleisend voor patiënten en erg duur. Dit zijn ook geen behandelingsopties die triviaal zouden kunnen worden uitgerold naar de wereldwijde gemeenschap van mensen met huntington vanwege problemen met toegang tot de gezondheidszorg en onbetaalbare kosten.

Een SMA-medicijn recycleren om de ZvH te behandelen

Wat wetenschappers ‘therapieën met kleine moleculen’ noemen, is een aantrekkelijke optie om ziekten die de hersenen aantasten, te behandelen. Dit type medicijn kan vaak zo worden geformuleerd dat het oraal kan worden ingenomen als een pil of siroop, wat veel gemakkelijker is voor patiënten. Deze medicijnen hebben bovendien een grotere kans om de bloedbaan naar de hersenen te passeren zodat patiënten zware procedures kunnen vermijden. Lange tijd was het een droom voor veel mensen in de huntingtongemeenschap dat er ooit een huntingtineverlagende therapie met kleine moleculen zou kunnen worden gemaakt en toen deden twee onafhankelijke bedrijven precies dat! Zeer vergelijkbare medicijnen die zijn ontwikkeld door zowel Novartis als PTC Therapeutics kunnen het huntingtine verlagen - we schreven onlangs over een artikel dat het PTC medicijn op HDBuzzbeschrijft. Nu hebben we meer details over het Novartismedicijn, branaplam genaamd.

Branaplam richt zich op de mechanismes in de cellen die genetische berichten verwerken. Elke genetische boodschap kan worden gezien als een verhalenboek en wanneer het verhaal voorbij is, leest het laatste deel van het bericht het genetische equivalent van ‘het einde’ om de cel te vertellen dat het bericht compleet is. Medicijnen zoals branaplam herschikken de pagina’s van het boek, zodat ‘het einde’ vroegtijdig wordt gelezen. Als dit gebeurt, vernietigt de cel de boodschap en maakt hij het bijbehorende eiwit niet aan, net zoals je een boek zou kunnen weggooien dat een voortijdig einde had dat nergens op sloeg.

“Lange tijd was het voor veel mensen in de huntingtongemeenschap een droom dat er ooit een huntingtineverlagende therapie met kleine moleculen zou kunnen worden gemaakt en toen deden twee onafhankelijke bedrijven precies dat! ”

Branaplam werd oorspronkelijk ontwikkeld voor een fatale kinderziekte genaamd SMA. Het verandert de niveaus van een eiwit genaamd SMN2 dat aan die ziekte ten grondslag ligt. Wetenschappers van Novartis ontdekten dat branaplam ook de niveaus van het huntingtine-eiwit veranderden, dus gingen ze testen of branaplam een goede behandeling zou zijn voor mensen met de ZvH. Ze hebben nu hun bevindingen gepubliceerd die we hier voorstellen.

Uitzoeken hoe branaplam de niveaus van het huntingtine-eiwit verlaagt

Eerst behandelde het onderzoeksteam cellen in een schaaltje met branaplam en keek hoe de genetische boodschappen in de cellen werden beïnvloed. De genetische boodschap voor huntingtine bevat een speciale ‘handtekening’, pseudo-exon genaamd, die normaal wordt verwijderd door een splitsingsmechanisme. De onderzoekers ontdekten dat deze handtekening in de boodschappermolecule niet werd verwijderd in de met branaplam behandelde cellen. De wetenschappers toonden verder aan dat dit de hoeveelheid van de genetische boodschap van huntingtine verminderde, omdat het vasthouden van de pseudo-exon genetische code ertoe leidt dat de boodschap van huntingtine naar de prullenbak van de cel wordt gestuurd. Toen de met branaplam behandelde cellen niet langer met het medicijn werden behandeld, werd dit effect omgekeerd en werden de niveaus van de huntingtine-boodschap weer normaal.

Hoewel veranderingen in de boodschap van huntingtine een goed teken zijn, zijn we echt geïnteresseerd in de niveaus van het huntingtine-eiwit. Het team mat de huntingtine-eiwitniveaus van de cellen in een schaal, behandeld met verschillende hoeveelheden branaplam en toonde aan dat hoe meer medicijn werd gegeven, hoe meer het niveau van huntingtine-eiwit werd verlaagd. Het team testte vervolgens of deze bevinding waar was voor cellen in een schaal die afkomstig waren van mensen met de ZvH, d.w.z. mensen die de huntingtonmutatie hebben. Ze toonden aan dat ook in deze cellen de niveaus van huntingtine-boodschap en eiwit werden verlaagd door branaplam.

Inzichten van branaplam in huntingtondiermodellen en SMA-patiënten

Vervolgens gingen de wetenschappers kijken hoe branaplam presteerde in een huntingtonmuismodel. Muizen kregen verschillende orale doses branaplam en vervolgens werden de niveaus van de huntingtineboodschap gemeten in verschillende delen van de hersenen. In vier verschillende hersenregio’s toonden de wetenschappers aan dat het niveau van de huntingtineboodschap, inclusief het pseudo-exon, werd verhoogd naarmate er meer medicijn werd toegediend. Dit ging gepaard met een daling van de niveaus van het huntingtine-eiwit. De wetenschappers ontdekten dat als muizen niet langer met branaplam werden behandeld, het effect werd omgekeerd en de huntingtinespiegels terugkaatsten.

Het verlagen van de niveaus van huntingtine, allemaal goed en wel, maar wat het onderzoeksteam echt wilde weten, is of dit de symptomen in het huntingtonmuismodel verbeterde. Vervolgens testten ze de motoriek van de huntingtonmuizen die waren behandeld met branaplam en vergeleken ze met huntingtonmuizen die niet waren behandeld. De wetenschappers suggereren dat de met branaplam behandelde muizen meer op gewone (gezonde) muizen lijken, maar de gepresenteerde gegevens zijn vrij beperkt.

Het team heeft uiteindelijk gekeken naar de niveaus van de huntingtineboodschap in het bloed van met branaplam behandelde SMA-babypatiënten. Patiënten in de open-label verlenging van de SMA-branaplamstudie ontvingen gedurende meer dan 2 jaar wekelijkse doses branaplam. Na meer dan 900 dagen was er nog steeds een aanhoudende afname van de niveaus van de huntingtineboodschap in deze bloedstalen te zien, met een afname van ~40% op dit tijdstip in het onderzoek. Het Novartis-team is van mening dat dit erop wijst dat het medicijn gedurende een lange periode het gewenste effect had bij mensen.

“De volgende stap voor branaplam is een fase 2b-onderzoek genaamd VIBRANT-HD; dit zal de eerste keer zijn dat branaplam wordt getest bij volwassenen met de ZvH ”

Wat biedt de toekomst voor branaplam?

We hoorden onlangs van wetenschappers van Novartis op de recente CHDI therapeutische bijeenkomst die ons updates gaven over hun branaplamprogramma. Dr. Beth Borowsky gaf ons details van een nu voltooide fase 1-studie, waarbij het medicijn voor het eerst bij volwassenen werd getest om een veilige dosering en frequentie te bepalen. Aangezien branaplam oorspronkelijk is ontwikkeld om SMA bij zuigelingen te behandelen, is het bepalen van een veilige dosis voor volwassen patiënten een belangrijke eerste stap.

De volgende stap voor branaplam is een fase 2b-onderzoek genaamd VIBRANT-HD. Dit zal de eerste keer zijn dat branaplam wordt getest bij volwassenen met de ZvH en deze studie zal uitwijzen welke dosis van het medicijn moet worden toegediend om het huntingtine te verlagen. Branaplam zal worden toegediend als een orale vloeistof, zoals een hoestmiddel, die mensen in de proef één keer per week zullen innemen. Verschillende patiënten zullen verschillende doses branaplam krijgen, zodat Novartis kan bepalen welke dosis het beste werkt voor een tweede fase van het onderzoek. Er zullen veel verschillende klinische metingen worden verzameld van deelnemers aan het onderzoek, waaronder niveaus van verschillende biomerkers, zoals huntingtine en neurofilament. Werving voor deze studie is aan de gang en hopelijk horen we binnenkort updates over hoe deze verloopt.

Deel