Chorea – ongewenste, onrustige of schokkerige bewegingen – is één van de meest opvallende kenmerken van de Ziekte van Huntington. Er zijn al medicijnen om chorea te behandelen die specifiek erkend zijn voor behandeling van de ZvH, net als de zogenaamde “off-label” behandelingsopties. Maar alle bestaande behandelingen hebben nadelen, dus nieuwe medicijnen die chorea verminderen zouden erg waardevol kunnen zijn – vooral als het ondersteund wordt door goed bewijs uit klinische proeven. Nu heeft Neurocrine Biosciences positieve kwalitatief hoogstaande resultaten aangekondigd van hun KINECT-HD onderzoeken met valbenazine. Het onderzoek toonde aan dat valbenazine chorea bij de Ziekte van Huntingtons aanzienlijk vermindert vergeleken met patiënten die met placebo waren behandeld.

Chorea en de Ziekte van Huntington

De meeste mensen met de Ziekte van Huntington zullen chorea op een bepaald moment van hun ziekte ontwikkelen. Het woord is gebaseerd op het Griekse woord voor een dans, vanwege de onrustige, schokkerige of dansachtige bewegingen. Hoewel veel patiënten zich niet bewust zijn van de bewegingen of er niet veel last van hebben, kunnen ze gênant of ontredderend zijn.

Er zijn al een aardig aantal medische opties beschikbaar voor het verminderen van chorea in de Ziekte van Huntington. Alle beschikbare opties grijpen in op de neurotransmitter dopamine, die impact heeft op beweging en gedrag.

De meest toegepaste behandeling met een geneesmiddel, is tetrabenazine (merknaam xenazine) dat ontwikkeld werd in de jaren 50 als een medicatie voor psychiatrische beperkingen, zoals schizofrenie. In de jaren 80 werd het ook gelicentieerd voor de behandeling van onwillekeurige bewegingen. Maar pas in 2008 werd tetrabenazine in de VS het eerste medicijn dat goedgekeurd werd door de FDA voor chorea bij mensen met de Ziekte van Huntington. Tetrabenazine wordt nu veel gebruikt, maar het heeft het nadeel dat het een slecht humeur of depressie kan verergeren, wat een groot probleem is voor veel mensen met de Ziekte van Huntington.

Naast tetrabenazine hebben clinici die de Ziekte van Huntington behandelen lang gebruik gemaakt van gerelateerde ‘antipsychotische’ medicatie om te proberen om chorea in de Ziekte van Huntington te verminderen. Hier vallen medicijnen zoals olanzapine, risperidon en quetiapine onder. Eigenlijk maken dokters hierbij gebruik van een bijwerking van deze medicijnen: het is bekend dat ze de spieren van mensen stijver maken, en dat kan helpen om de chorea te onderdrukken.

Het gebruik van deze familie medicijnen kan ook helpen bij het beheren van andere belangrijke aspecten van de Ziekte van Huntington, vooral bij de neiging naar prikkelbaarheid en agressie. Ze kunnen echter ook zorgen voor slaperigheid, problemen met bloedsuiker of cholesterol en andere mogelijke bijwerkingen. Ze worden ook ‘vergunningloos’ gebruikt, wat inhoudt dat het goedgekeurde medicijnen zijn, maar dat ze niet in klinische proeven specifiek getest zijn voor het behandelen van de ZvH.

Eén recent ontwikkelt medicijn uit deze familie is deutrabenazine (austedo). Het lijkt erg op tetrabenazine maar wordt langzamer door het lichaam afgebroken. Deutrabenazine werd na een succesvolle klinische proef in 2017 door de FDA gelicensieerd, maar is nog in geen enkel ander land erkend.

Valbenazine en het KINECT-HD onderzoek

Valbenazine is een chemische neef van tetrabenazine en gedraagt zich volgens een vergelijkbaar mechanisme, maar was ontwikkeld om langer werkzaam te zijn en om minder bijwerkingen te hebben. Valbenazine wordt normaal gesproken eenmaal per dag genomen, in tegenstelling tot tetrabenazine (normaal gesproken 3 keer per dag ) en deutrabenazine (2 keer per dag genomen).

Om te testen of valbenazine effectief is voor chorea in de Ziekte van Huntington heeft Neurocrine, in samenwerking met de Huntington Study Group, eind 2019 het KINECT-HD onderzoek geïnitieerd. Het onderzoek is een fase 3 proef – een grote soort proef waarbij van de FDA verwacht wordt om het medicijn te erkennen, als het aan alle vooropgestelde criteria voldoet.

“De chorea-score van patiënten die aan het begin van de proef valbenazine aangewezen kregen eindigde 3.2 eenheden lager dan die van patiënten met de placebo behandeling. ”

KINECT-HD heeft een gerandomiseerd, dubbelblind ontwerp gebruikt, dit houdt in dat patiënten willekeurig aan een behandeling met valbenazine of met placebo (een niet werkend namaak medicijn) werden toegewezen; en dat zowel de patiënten als het onderzoeksteam niet weten welke behandeling bij wie werd gebruikt. Er waren 128 patiënten toegelaten, en elk van hen werd 12 weken behandeld.

Of de patiënten die met valbenazine behandeld waren een grotere verbetering in chorea ervaarden dan de patiënten die met placebo pillen waren behandeld zou het succes bepalen. Dit was vastgesteld met behulp van een verkleinde versie van de Unified Huntington’s Disease Rating Scale, een regulier neurologisch onderzoek dat vaak gebruikt wordt bij de ZvH. Dit chorea onderzoek werd uitgedrukt met een cijfer dat de totale maximale chorea score (TMC) genoemd werd.

Zoals u misschien al verwacht had, lette het onderzoek ook op een veelvoud van andere metingen zoals veiligheid, stemmingswisselingen en de algemene ernst van de Ziekte van Huntington symptomen. U kunt het ontwerp en officiële updates van de proef zien op clinicaltrials.gov.

De resultaten

In een persconferentie op 7 december 2021 kondigde Neurocrine aan dat de eindresultaten van de proef positief waren. De chorea-score van patiënten die aan het begin van de proef valbenazine aangewezen kregen eindigde 3.2 eenheden lager dan die van patiënten met de placebo behandeling. Dit verschil was ‘statistisch beduidend’ wat betekent dat het erg onwaarschijnlijk is dat het door een toeval gebeurd is.

Neurocrine heeft niet veel meer details vrijgegeven, maar de informatie die tot nu toe bekend gemaakt is suggereert dat er ook in een paar van de andere metingen sprake van vooruitgang was, waaronder de scores die beoordelen of de persoon met Huntington en zijn/haar verzorger denken dat in het algemeen verbetering optreedt. Ook werd opgemerkt dat er geen grote onverwachte veiligheidsproblemen waren zoals verergering van suïcidale gedachtes of suïcidaal gedrag als gevolg vanj valbenazine.

Wat we niet weten

In een jaar dat zo zwaar is geweest met te veel onwelkom nieuws voor klinische proeven over de ziekte van Huntington, is het natuurlijk geweldig dat de uitkomst van de klinische proef van KINECT-HD positief was. De hoeveelheid details die we tot nu toe hebben gezien is nogal minimaal, wat normaal is voor een initiële aankondiging.

Eén ding wat fijn zou zijn om te zien is iets meer details over die 3.2 punten verbetering in chorea. De choreaschaal in kwestie heeft een maximaal waarde van 28 (de ergst mogelijke chorea), en hoe erg de chorea van de patiënten aan het begin was maakt een groot verschil. Als de gemiddelde chorea score aan het begin 15 was, zou een verbetering van 3 punten 20% zijn. Maar als de score aan het begin 6 was, zou een vermindering van 3 punten een verbetering van 50% betekenen. Dus die informatie maakt een groot verschil voor hoe we de gunstige verandering kunnen interpreteren.

Omdat er al meerdere beschikbare opties zijn voor medicijnen die chorea in de ZvH behandelen, zal het een belangrijke volgende stap zijn voor wetenschappers, clinici en patiënten om erachter te komen hoe valbenazine zich verhoudt tot de andere opties. Het is een goed teken dat valbenazine slechts één keer per dag wordt genomen, in plaats van in meerdere doses zoals de andere medicijnen die goedgekeurd door de FDA. KINECT-HD kan ons alleen vertellen hoe valbenazine zich verhoudt tot placebo (d.w.z. geen andere chorea behandeling) – niet hoe het vergelijkt omtrent bijwerkingen en effectiviteit met de andere medicijnen op de markt. Dat kan moeilijk of zelfs onmogelijk zijn om te beoordelen zonder proeven om de behandelingen zij aan zij te vergelijken.

Wat volgt?

Neurocrine is van plan om de volledige resultaten van de proef te delen bij wetenschappelijke bijeenkomsten in 2022 en we kunnen verwachten dat ze gepubliceerd worden in een peer-reviewed wetenschappelijk tijdschrift. Het bedrijf is ook van plan om een goedkeuringsaanvraag in te dienen bij de FDA. We hebben nog niets gehoord over plannen buiten Noord-Amerika.

Neurocrine is tegelijkertijd begonnen aan het KINECT-HD2 onderzoek, dat grotendeels gericht is op een open-label vervolg met de deelnemers van het vorige onderzoek om valbenazine te blijven innemen. KINECT-HD2 staat ook open voor een paar patiënten die niet betrokken waren bij het vorige onderzoek; meer informatie is beschikbaar op de HSG website.

Dus staan er voor Neurocrine en de proefplaatsen een paar drukke maanden voor de boeg, en kijken we er naar uit om de volledige resultaten van het onderzoek te kennen en om ter zijner tijd over licentie-updates te horen. Laten we ondertussen wat goed nieuws aan het eind van 2021 vieren en onze complimenten geven aan de onderzoeksteams en vooral ook aan de patiënten en families die er alles aan gedaan hebben om dit onderzoek succesvol af te sluiten in zo’n lastig jaar.