Wetenschappers hebben nieuwe aanwijzingen gevonden voor het verlagen van de niveaus van het huntingtine-eiwit door zich te richten op een eiwit dat GPR52 wordt genoemd. Een team van onderzoekers die in Shanghai, China werken ontwikkelde kleine medicijnachtige moleculen die de huntingtine-eiwitniveaus verlagen in ZvH-weefselkweekmodellen en in huntingtonmuismodellen. Behandeling met deze moleculen bleek ook de symptomen van de huntingtonmuis te verbeteren.

Nieuwe wegen voor huntingtineverlaging

Huntingtineverlagende therapieën worden door veel onderzoekers en clinici aangekondigd als een veelbelovende weg voor de behandeling van de ZvH. Mensen met Huntington hebben een langer of verhoogd CAG aantal in hun ZvH-gen, huntingtine. Dit betekent dat ze in het hele lichaam en de hersenen een andere, langere vorm van het huntingtine-eiwit aanmaken. Dit verlengde eiwit wordt verondersteld verantwoordelijk te zijn voor veel symptomen die we waarnemen bij mensen met Huntington.

Het idee achter huntingtineverlagende therapieën is dat als je de verlengde huntingtine vermindert, de toxische effecten ervan zullen verdwijnen. Er is bewijs in laboratorium ZvH-modellen dat huntingtine-verlaging de huntingtonsymptomen kan afremmen of verbeteren. We moeten echter wachten op de resultaten van lopende klinische onderzoeken, om zeker te kunnen zijn dat hetzelfde effect wordt waargenomen bij patiënten.

Zoals HDBuzz-lezers vast weten, zijn er verschillende bedrijven en academici die werken aan huntingtineverlaging in het labo of in het ziekenhuis. We hebben onlangs heel wat van deze bedrijven voorgesteld en u kunt de recentste updates over de vorderingen van hun therapieën lezen in dit artikel en dit artikel. Bedrijven die pionier zijn, zoals Wave, UniQure en Roche gebruiken genetische benaderingen zoals gentherapie of antisense oligonucleotiden, wat zeer grote moleculen zijn. Ze moeten rechtstreeks in de hersenen of het ruggenmerg worden toegediend om de zenuwcellen in onze hersenen te bereiken die het meest worden beïnvloed door de ZvH. Andere bedrijven werken aan het vinden van ‘kleine moleculen’ die ook de huntingtineniveaus kunnen verlagen. Men hoopt dat huntingtine-verlagende therapieën met kleine moleculen als pil zullen kunnen worden ingenomen, waardoor ze toegankelijker worden voor patiënten.

Wat heeft GPR52 te maken met het verlagen van huntingtine?

GPR52 maakt deel uit van een eiwit-familie die ‘G-eiwit gekoppelde receptoren’ worden genoemd. Ze bevinden zich bovenop cellen en ontvangen berichten, zoals een satellietschotel. Dit soort receptoren zijn vaak het doel waarop FDA goedgekeurde geneesmiddelen zich richten. Daarom zijn wetenschappers optimistisch dat het gebruik van nieuwe geneesmiddelen die op leden van deze receptorfamilie gericht zijn, zoals GPR52, veilig en effectief kan zijn.

GPR52 werd voor het eerst door wetenschappers geïdentificeerd als een eiwit dat van belang is voor de ZvH in een ‘genetisch scherm’. Een ‘genetisch scherm’ kan worden gezien als een speurtocht, waarbij wetenschappers één voor één naar verschillende genen kijken om te zien hoe ze, in dit geval, tekenen van de ZvH kunnen veranderen. Wetenschappers gebruikten vervolgens genetische trucs in het lab om het GPR52-gen te verwijderen of om de niveaus van het GPR52-eiwit te verlagen. Dit hielp om tekenen van de ZvH te verbeteren in cellen en in vliegen. Een team van onderzoekers in Shanghai, China ging nog een stap verder en probeerde de niveaus van GPR52 bij muizen te verlagen. In dit onlangs gepubliceerde onderzoek tonen ze aan dat het verminderen van GPR52 de niveaus van huntingtine vermindert, wat aangeeft dat GPR52 een goede kandidaat kan zijn als doel van kleine moleculen voor huntingtineverlagende therapieën.

Richten op GPR52 met kleine moleculen verlaagt huntingtine en verbetert de symptomen in ZvH-labomodellen.

De Wetenschappers beschrijven de ontwikkeling van kleine moleculen die zich zeer goed hechten aan GPR52, maar niet aan andere eiwitten in onze cellen. Dit soort eigenschappen van kleine moleculen suggereren dat deze potentiële therapie uiteindelijk zeer specifiek kan zijn en andere ongewenste effecten kan voorkomen. Het beste of meest toonaangevende molecuul dat in deze studie werd geïdentificeerd, Comp-43 genaamd, werd vervolgens gebruikt in een verscheidenheid aan experimenten. Er werd onderzocht hoe goed het werkte voor het verlagen van huntingtine, het verminderen van tekenen van huntingtongerelateerde schade en het verbeteren van gedrag.

Ze toonden voor het eerst aan dat Comp-43 huntingtineniveaus kon verlagen en de gezondheid van muiszenuwcellen in een schaaltje kon behouden. Na dit opwindende resultaat gingen de wetenschappers Comp-43 testen bij huntingtonmuizen. Zeer belangrijk is dat Comp-43 de bloed-hersenbarrière kon passeren in muismodellen en huntingtineniveaus kon verlagen in sommige hersengebieden. Dit suggereert dat als Comp-43 in de toekomst tot een geneesmiddel zou worden ontwikkeld, mensen met de ZvH het als pil zouden kunnen innemen. Muizen behandeld met Comp-43 hadden verbeterde symptomen bij laboratoriumtaken die hun bewegingen en coördinatie meten, zoals het rollen van een blokje, genaamd de Rotarod, of hun vermogen om over een evenwichtsbalk te lopen. Ze toonden ook aan dat muizen behandeld met Comp-43 meer en gezondere hersencellen hadden.

Wat is nu de volgende stap voor GPR52 in ZvH-onderzoek?

Alle data die tot nu toe in de literatuur beschikbaar zijn geven aan dat GPR52 een veelbelovend doelwit is voor huntingtineverlagende therapieën, maar er zijn nog veel hindernissen te nemen voordat we patiënten kunnen behandelen met op GPR52 gerichte moleculen. Veel therapieën werken goed bij de behandeling van de ZvH in cellen in een laboratoriumschaal of in verschillende huntingtondiermodellen maar slagen daarom niet per se in het veilig behandelen van mensen met Huntington.

Het richten op GPR52 verandert de huntingtineniveaus en ZvH-symptomen, maar welke andere effecten er kunnen optreden is nog niet duidelijk. GPR52 heeft belangrijke taken in ons zenuwstelsel en kan een rol spelen bij dopamine-signaleringen, dat zijn chemische boodschappen die invloed hebben op stemming, beweging en motivatie. Aanhoudend richten op GPR52 door dit type huntingtineverlagende therapie kan bijwerkingen geven die we nog niet hebben waargenomen in de korte experimenten die tot nu toe zijn voltooid.

Er moet ook worden opgemerkt dat het richten op GPR52 de niveaus van zowel normaal als verlengd huntingtine verlaagt. We weten dat het richten op beide vormen van het eiwit met andere therapieën zoals Roche’s tominersen, dat ook niet-selectief is, veilig is in de tot nu toe voltooide klinische onderzoeken. Maar het richten op verlengd huntingtine met behoud van normaal huntingtine is nog steeds het doel voor veel onderzoekers.

Desalniettemin is het richten op GPR52 met kleine moleculen een spannende nieuwe manier om huntingtineniveaus te verlagen en we verwachten antwoorden op veel van deze openstaande vragen in toekomstige studies.