Wave’s PRECISION-HD2 huntingtine-verlagende studie-aankondiging ontleed

DNA-gebaseerde medicijnen, antisense oligonucleotiden of ASO’s genoemd, worden nu in meerdere klinische studies bij de ziekte van Huntington getest, met als doel de productie van het schadelijke mutante huntingtine-eiwit in de hersenen te verlagen. Wave Life Sciences voerde parallelle studies uit met twee nieuwe ASO-medicijnen, toegediend via injectie in de ruggengraat. Net voor het nieuwe jaar kondigde Wave aan dat het medicijn in de PRECISION-HD2 studie met succes de concentratie van mutant huntingtine in het hersenvocht had verlaagd. De verlaging was vrij bescheiden, 12%, dus het bedrijf zal een cohort met een hogere dosis toevoegen aan beide studies. Hoewel de investeringsgemeenschap teleurgesteld lijkt dat er nog een studiearm nodig is, en we de volledige resultaten nog moeten zien, is het voor ons goed nieuws dat er nu meerdere huntingtine-verlagende medicijnen in de wereld zijn.

Huntingtine verlagen

De genetische mutatie die de ziekte van Huntington veroorzaakt, beschadigt de hersenen door cellen te vertellen een schadelijk eiwit te maken, mutant huntingtine. Het verminderen van de productie van dit eiwit – of Huntingtine Verlaging – is de belangrijkste focus van medicijnontwikkeling bij HD.

Een medicijn genaamd HTTRx maakte grote indruk een paar jaar geleden toen werd gemeld dat het met succes de productie van mutant huntingtine in het hersenvocht van HD-patiënten had verlaagd. Dat medicijn is hernoemd naar RG6042 en wordt nu getest door Roche/Genentech in de GENERATION-HD1 studie die hopelijk zal aantonen of het verlagen van huntingtine-productie de progressie van de ziekte vertraagt.

RG6042 is een medicijn gemaakt van DNA dat de eiwitproductieketen onderbreekt. DNA-medicijnen zoals dat worden antisense oligonucleotiden of ASO’s genoemd.

Wave Life Sciences was het tweede bedrijf dat ASO-medicijnen voor de ziekte van Huntington ging testen. Wave wil hetzelfde doel bereiken – huntingtine verlagen – maar met een twist.

Iedereen heeft twee kopieën van het huntingtine-gen – één geërfd van moeder, en één van vader. Eén abnormale kopie is genoeg om HD te veroorzaken doordat cellen het mutante eiwit maken. Maar die cellen produceren ook de normale of gezonde versie van het eiwit. Wetenschappers noemen deze gezonde versie van een gen of eiwit “wild-type” omdat het de versie is die het meest voorkomt “in het wild”.

Roche’s RG6042 heeft gelijke effecten op de mutante en gezonde versie van huntingtine – het kan geen onderscheid maken tussen de twee productielijnen en zal naar verwachting mutant en wild-type huntingtine gelijk verlagen.

Wave’s ASO-medicijnen richten zich alleen op de mutante versie van het huntingtine-eiwit, waarbij de wild-type productie relatief onveranderd blijft.

Dit is veel moeilijker om te doen, wat verklaart waarom Wave twee verschillende medicijnen moest ontwerpen, die elk gericht zijn op kleine verschillen in genetische spelling die soms worden doorgegeven samen met de mutatie die HD veroorzaakt. Deze spellingsverschillen doen op zichzelf niets, maar ze kunnen worden gebruikt om het medicijn naar de mutante kant van de eiwitproductielijn te sturen, bij mensen die de juiste genetische markers op de juiste plaats hebben. Wave schat dat ongeveer twee derde van de HD-populatie één van de twee noodzakelijke genetische markers zal hebben om in aanmerking te komen voor behandeling met een van hun twee medicijnen.

Wave’s twee studies werden gestart in 2017. Ze werden PRECISION-HD1 en PRECISION-HD2 genoemd, waarbij respectievelijk de medicijnen WVE-120101 en WVE-120102 werden getest. Binnen elke studie werden patiënten willekeurig toegewezen aan behandeling met het medicijn of placebo (injectie zonder medicijn). Vier verschillende doses van het medicijn werden geprobeerd naarmate de studie vorderde, wat belangrijk is om te onthouden als we naar de resultaten van deze studie kijken. De studies waren kort – ongeveer vijf maanden behandeling per patiënt.

De headlines

Wave’s laatste persbericht presenteert de eerste resultaten van de PRECISION-HD2 studie. Het bericht kondigt aan dat WVE-120102 met succes mutant huntingtine heeft verlaagd in het hersenvocht, wanneer alle actieve behandelingsarmen samen werden bekeken en vergeleken met de placebo-behandelde groep. Wave’s aankondiging noemt een percentage van ongeveer 12% voor de mate van mutant huntingtine verlaging.

Als een medicijn werkt, verwachten we dat hogere doses een groter effect produceren. Dit wordt een dosis-afhankelijke respons genoemd, en als je dit kunt aantonen in een klinische studie, versterkt het de aanwijzing dat je medicijn doet wat je bedoelde. Zonder veel details te geven, stelt Wave’s aankondiging dat de huntingtine-verlaging inderdaad een dosis-afhankelijke respons liet zien bij de hoogste geteste doses wanneer gekeken werd naar alle behandelingsgroepen samen.

Voor de duidelijkheid – Wave heeft nog niet genoeg informatie vrijgegeven om precies te begrijpen hoe de hoeveelheid mutant Huntingtine in het hersenvocht gerelateerd is aan de dosis van het medicijn die gegeven werd in de PRECISION-HD2 studie. We verwachten dat, zoals vaak gebeurt bij deze kleine vroege studies, er binnenkort meer gegevens beschikbaar komen en we deze relatie kunnen evalueren.

Belangrijk maar makkelijk over het hoofd te zien is de primaire reden achter de studie: veiligheid. Uit de gegeven informatie blijkt de veiligheid op korte termijn goed. ‘Bijwerkingen’ kwamen niet vaker voor bij met medicijn behandelde patiënten dan bij degenen die placebo kregen. Op zich is dat een zeer solide resultaat van deze eerste studie bij mensen.

Appels en peren?

De eerste persoon die een berg beklimt heeft een zware taak, maar krijgt veel applaus. De tweede persoon op de top heeft het misschien makkelijker, dankzij de route die de eerste persoon heeft uitgestippeld – maar krijgt waarschijnlijk vragen als “hoe was je tijd in vergelijking?” bij aankomst.

Het is vergelijkbaar met medicijnen. Roche’s RG6042 was het eerste ASO-medicijn dat huntingtine verlaagde, en twee jaar later hebben we veel meer details over hoe ze dat deden en zijn de volledige resultaten van de studie gepubliceerd. Het is onvermijdelijk dat Wave’s resultaten onder de loep worden genomen om te zien hoe ze zich verhouden. Dergelijke vergelijkingen zijn misschien niet erg behulpzaam, vanwege de belangrijke verschillen tussen Wave’s medicijnen en die van Roche – maar laten we het toch doen en kijken wat we kunnen leren.

Hoe verhoudt Wave’s 12% verlaging in mutant huntingtine zich? Wel, RG6042 verlaagde mutant huntingtine met ongeveer 40 tot 60% bij patiënten met hogere doses. 12% is minder dan 40%, dus dat betekent dat het Wave-medicijn minder goed is, toch? Niet zo snel…

In essentie is nog van geen enkel medicijn aangetoond dat het de progressie van HD vertraagt, dus weten we niet hoeveel mutant huntingtine verlaging ideaal is. Bovendien weten we nog niet of het verlagen van alleen mutant Huntingtine, zoals Wave probeert te doen, voordeliger en veiliger zal zijn dan RG6042, dat zich op beide vormen van Huntingtine richt. Daarom doen we deze studies – zodat we kunnen uitzoeken welke aanpak het veiligst is en de grootste impact heeft op HD-symptomen.

Een andere belangrijke kanttekening om in gedachten te houden is dat de doses van het medicijn die in de twee studies werden gebruikt zeer verschillend waren – de hoogste dosis in de RG6042 studie was 120 milligram en de hoogste dosis getest in de PRECISION-HD2 studie was 16 milligram – dat is een groot verschil!

Op basis van deze resultaten die aantonen dat hun medicijn veilig was bij lagere doses, heeft Wave al aangekondigd dat ze nu een extra doseringsarm zullen toevoegen aan de PRECISION-HD2 studie, om hogere doses te testen – 32 milligram per injectie. Dat is twee keer de hoeveelheid die werd getest bij de hoogste dosis in deze studie. Dus de 12% mutant huntingtine verlaging waarover ze rapporteren kan wel eens een opstapje zijn naar een grotere verlaging van een hogere dosis.

Het toevoegen van extra doseringsarmen zoals dit is een vrij gebruikelijke strategie in medicijnontwikkeling, waar het zeer moeilijk kan zijn om te voorspellen welke dosis ideaal zal zijn, zelfs als er zeer gedetailleerd werk wordt gedaan bij dieren voordat men naar mensen gaat. Soms is het nodig om de dosis te blijven verhogen, geleid door een mate van succes, totdat er een hint van een probleem wordt gezien, dan een stap terug te doen naar de vorige dosis en die in een grotere studie te testen.

Het testen van een hogere dosis zal Wave helpen ontdekken of grotere verlagingen in mutant huntingtine kunnen worden bereikt, en of dit veilig is. Het kan nodig zijn om nog hoger te gaan, afhankelijk van wat de resultaten van de nieuwe 32 milligram dosis laten zien.

Wave heeft ook een 32 milligram dosis toegevoegd aan hun andere studie, PRECISION-HD1. Hierdoor zullen de definitieve resultaten van beide studies nu later komen dan aanvankelijk gepland, eind 2020.

Mutant, wild-type en totaal

Er is nog een complicatie bij het begrijpen van deze resultaten: onthoud dat het Wave-medicijn probeert de mutante vorm van het eiwit te verlagen zonder de wild-type vorm te verminderen, terwijl het Roche-medicijn naar verwachting beide gelijk zal verlagen.

Dus zelfs als beide medicijnen dezelfde mate van mutant huntingtine verlaging zouden bereiken, gebeurt er meer achter de schermen dan het headline ‘mutant huntingtine’ percentage ons vertelt. We hebben nog geen duidelijk idee of het verlagen van wild-type huntingtine naast de mutante vorm enig verschil maakt, en totdat Roche’s grote studie is afgerond, zullen we dat waarschijnlijk niet te weten komen.

Voor ons is dit nog een reden om voorzichtig tevreden te zijn dat een verlaging in mutant huntingtine is gerapporteerd, en zo geduldig als we kunnen te wachten op meer informatie.

Als we het over wild-type huntingtine hebben – wat kunnen we zeggen over of Wave’s medicijn erin slaagde om het onveranderd te laten terwijl het de mutante versie verlaagde? Tot nu toe, niet veel!

Om redenen die te maken hebben met hoe lastig het eiwit is, kunnen we het niveau van mutant huntingtine vrij nauwkeurig meten, maar er is geen directe manier om te meten hoeveel wild-type huntingtine het hersenvocht bevat. We kunnen wel de totale hoeveelheid huntingtine in hersenvocht meten – dat is de gecombineerde pool van mutant en wild-type. Toen Wave dat deed, ontdekten ze dat het medicijn het niet had veranderd.

Dat lijkt misschien vreemd – als ze mutant huntingtine met 12% verlaagden, en het niveau van wild-type huntingtine niet veranderden, dan zou het totale eiwitniveau toch met 6% moeten dalen? Mogelijk – maar elke meting heeft een foutmarge, en simpele aannames zoals die kunnen op wankele fundamenten gebouwd zijn.

Wat zeker waar is, is dat met een kleine verlaging in mutant huntingtine, het zeer moeilijk is om iets met zekerheid te zeggen over de effecten van het medicijn op wild-type eiwit. Op dit punt denken we dat er geen conclusies kunnen worden getrokken op dat vlak. We hebben meer informatie nodig, van meer mensen, voordat we de relatie tussen veranderingen in mutant en totaal Huntingtine in het hersenvocht van HD-patiënten in deze studies kunnen beginnen te begrijpen.

Het leven is gecompliceerd

Eén ding dat we hebben opgemerkt na deze aankondiging is een behoorlijke hoeveelheid speculatie op sociale media en in het nieuws. Er lijkt een ‘algemene opvatting’ te zijn onder investeerders dat deze resultaten teleurstellend zouden moeten zijn voor Wave.

We zijn het niet echt eens met die positie, die lijkt te komen van een te simplistische vergelijking van de headline percentages in mutant huntingtine verlaging, en de potentieel dure toevoeging van een nieuwe hogere dosis arm.

In feite doorliep RG6042 precies hetzelfde proces toen het voor het eerst werd getest bij patiënten door Ionis Pharmaceuticals. Aanvankelijk waren er vier doseringsniveaus gepland, maar toen werd een vijfde, hogere dosis toegevoegd toen de studie al goed op weg was. Het belangrijkste verschil hier is dat Wave hun eerste resultaten heeft aangekondigd op hetzelfde moment als het besluit om een andere doseringsarm toe te voegen.

Ons advies hier is – zoals altijd – om speculatie in het nieuws en vooral op sociale media met een flinke korrel zout te nemen. Probeer je informatie uit vele bronnen te halen, en als dingen verwarrend zijn, kan dat heel goed zijn omdat niemand het volledige antwoord weet.

Als wetenschappers gedreven door vooruitgang richting effectieve behandelingen voor HD, zijn we vooral geïnteresseerd in feiten en gegevens. Aannemende dat Wave’s aankondiging een accurate weergave is van de studiegegevens, vertegenwoordigt het een belangrijke mijlpaal: voor het eerst zijn er meerdere medicijnen in de wereld die mutant huntingtine kunnen verlagen in het hersenvocht van patiënten. Cruciaal is dat we medicijnen hebben die zich richten op totaal Huntingtine, en andere die zich alleen richten op mutant Huntingtine, waardoor we de risico’s en voordelen van beide benaderingen kunnen vergelijken, op de enige plek die ertoe doet, namelijk HD-patiënten.

Veel vragen blijven onbeantwoord, en voor nu moeten we daar vrede mee hebben. Wat is de beste dosis van Wave’s medicijnen? Zullen Wave’s medicijnen de progressie van de ziekte van Huntington vertragen? Hoe zullen ze zich verhouden tot andere huntingtine-verlagende medicijnen? Deze vragen zullen veel langer duren om te beantwoorden, en we moeten geduldig en vastberaden zijn om de studies af te maken en hopen dat er duidelijke antwoorden naar voren komen. Voor nu zijn we voorzichtig blij dat 2020 is begonnen met een klein lichtpuntje.

Meer informatie

• Persbericht van Wave over de “topline” resultaten van de PRECISION-HD2 studie.