Eind september, tijdens en na een grote huntingtonconferentie, maakten twee bedrijven die medicijnen voor de ziekte van Huntington ontwikkelen nieuws bekend over hun huntingtineverlagende medicijnen. Eerst kondigde het farmaceutische bedrijf Roche plannen aan voor een nieuwe klinische proef met tominersen. Vervolgens deelde het bedrijf voor genetische geneesmiddelen Wave Life Sciences vroege gegevens waaruit bleek dat zijn medicijn WVE-003 het juiste doelwit lijkt te raken bij de eerste proefpersonen. Beide medicijnen worden toegediend via spinale injectie en staan ​​bekend als ASO’s. Laten we het even hebben over de geschiedenis en de kanttekeningen bij deze hoopvolle nieuwsberichten.

Updates van Roche

Laten we eerst het werk van Roche op het gebied van huntingtononderzoek van de afgelopen jaren samenvatten. Roche heeft vanaf 2019 een wereldwijde klinische proef uitgevoerd, GENERATION-HD1, om een ​​medicijn genaamd tominersen te testen bij mensen met de ZvH. Dit was een fase 3-studie, een grote studie ontworpen om te bepalen of een medicijn de progressie van de huntingtonsymptomen kan vertragen of stoppen. Een eerdere, kortere studie, uitgevoerd door Ionis Pharmaceuticals, had al aangetoond dat tominersen veilig blijkt en dat het de hoeveelheid huntingtine-eiwit in het ruggenmergvocht van mensen met de ZvH kan verlagen.

De 800 deelnemers met de ZvH in GENERATION-HD1 afkomstig van over de hele wereld, werden opgesplitst in drie groepen, bekend als cohorten. Eén groep kreeg tominersen via een spinale injectie om de 8 weken, één groep om de 16 weken en één kreeg placebo (spinale injecties maar geen geneesmiddel). Hun deelname zou twee jaar duren, met de optie om door te gaan in wat bekend staat als een ‘open label’-studie, waarin elke deelnemer ervoor kan kiezen om regelmatig tominersen te krijgen nadat ze hun periode van twee jaar in GENERATION-HD1 hadden voltooid.

In maart 2021 stopte Roche met de toediening aan de mensen in de studie, omdat de gegevens potentiële veiligheidsproblemen begonnen aan het licht te brengen. Tominersen had geen globaal voordeel voor mensen met de ZvH, bovendien bleken de mensen in de groep van 8 weken het qua symptomen slechter te doen dan die in andere groepen. Het is nog steeds niet helemaal duidelijk waarom dit het geval is, maar het zou te wijten kunnen zijn aan de hoge dosis tominersen (120 mg) en de frequente dosering, wat leidde tot een immuunreactie die gedurende lange tijd problematisch was. Dit zou het potentiële voordeel van het verlagen van huntingtine teniet doen.

Wacht even, waarom dan nog een nieuw onderzoek?

Sinds het moeilijke nieuws over GENERATION-HD1 naar buiten kwam, is Roche in de afgelopen 18 maanden druk bezig geweest met het analyseren (en delen) van gegevens van de studie, om te proberen te begrijpen wat er mis ging, en of er misschien een toekomst is voor tominersen in de ZvH. Eind 2021 kwam er een sprankje hoop toen uit een nieuwe analyse bleek dat sommige deelnemers aan de proef mogelijk baat hebben gehad bij tominersen. In het bijzonder leken jongere mensen, die met het onderzoek begonnen in eerdere stadia van de ZvH, tijdens hun deelname geen verergering van de symptomen te ervaren.

Deze bevinding komt met veel kanttekeningen omdat de studie niet was ontworpen om mensen op te splitsen in kleinere analysegroepen, dus het is niet duidelijk hoe belangrijk deze bevinding is en of deze geldt voor een grotere groep mensen. Roche was echter van mening dat de gegevens hoopvol genoeg waren om tominersen opnieuw te testen, dit keer bij jongere mensen met beginnende tekenen en symptomen van de ZvH. Rekening houdend met alle gegevens, samen met de input van de gemeenschap en experts, hebben ze nu aangekondigd hoe deze nieuwe studie eruit zal zien. Dit gebeurde in een presentatie en een verklaring van de gemeenschap die werd vrijgegeven tijdens de recente conferentie van het European Huntington’s Disease Network (EHDN) in Bologna, Italië.

De nieuwe tominersen studie

Deze nieuwe tominersen studie zal GENERATION-HD2 heten en als alles volgens plan verloopt, zullen vanaf begin 2023 mensen met de ZvH gerekruteerd worden. Er zullen ook drie cohorten deelnemers bij betrokken zijn, die allemaal gedurende 16 maanden elke 4 maanden spinale injecties krijgen. De ene groep krijgt een lagere dosis (60 mg) tominersen, de andere groep krijgt een hogere dosis (100 mg) en de derde groep krijgt een placebo (injectie zonder geneesmiddel). Ze streven ernaar om ongeveer 360 mensen in 15 landen te rekruteren.

“Deze nieuwe tominersen-studie zal GENERATION-HD2 heten en als alles volgens plan verloopt, zullen begin 2023 mensen met de ZvH worden ingeschreven ”

We wachten op meer informatie over locaties en exacte richtlijnen om in aanmerking te komen, maar op dit moment weten we dat de studie mensen zal rekruteren van 25 tot 50 jaar, met subtiele tekenen van de ZvH of beginnende bewegingssymptomen. GENERATION-HD1 en de open-label extensie zijn nu voorbij, maar mensen die eerder deelnamen aan deze proeven met tominersen komen niet in aanmerking voor GENERATION-HD2.

Net als bij GENERATION-HD1 zal een onafhankelijke data monitoring commissie (iDMC) de data beoordelen naarmate de studie vordert. Wetenschappers van Roche hopen dat lagere, minder frequente doses en eerdere behandeling kunnen helpen om de veiligheidsproblemen op te lossen en enkele van de potentiële voordelen van de verlaging van huntingtine met tominersen aan het licht kunnen brengen.

Updates van Wave

Bijna tegelijkertijd met het nieuws van Roche dat GENERATION-HD2 gelanceerd zou worden, dook nog ander nieuws over de verlaging van huntingtine op. Dit kwam van Wave Life Sciences, die ook ASO-medicijnen gebruiken om de huntingtonsymptomen te verbeteren.

Voordat we over het nieuws van Wave kunnen praten, moeten we even terug naar wat fundamentele huntingtonbiologie. Ieder mens heeft twee exemplaren van het huntington-gen - een van mama en een van papa. In de overgrote meerderheid van de gevallen hebben huntingtonpatiënten slechts één gemuteerde (geëxpandeerde) kopie van het gen - datgene dat ze geërfd hebben van hun ouder met de ZvH. Hun andere exemplaar heeft niet de genetische verandering aanleiding geeft tot de ziekte.

Wave’s benadering van de verlaging van huntingtine is een beetje anders dan die van Roche en Ionis. In plaats van een ASO te gebruiken die beide kopieën van het huntington-gen bij patiënten kan uitschakelen, richt Wave zich alleen op de gemuteerde kopie van het gen.

We hebben de ideeën achter de aanpak van Wave al eerder besproken op HDbuzz, maar in wezen is het concept dat het behoud van de niveaus van het normale huntingtine-eiwit belangrijk kan zijn. Hoewel onderzoekers nog steeds niet alles begrijpen wat het huntington-gen doet, weten we dat het een heel belangrijk gen is, en dus zou het nuttig kunnen zijn om wat gezonde eiwitten in huis te hebben.

Een selectieve benadering om de ZvH te behandelen

Het moeilijke aan deze selectieve aanpak is dat we tot nu toe geen effectieve ASO’s hebben die zich richten op de daadwerkelijke huntingtonmutatie. Dus heeft Wave een slimme manier bedacht om zich alleen te richten op de gemuteerde kopie van het gen door gebruik te maken van andere kleine spellingsveranderingen in het huntingtongen.

Hoewel je met deze technologie in theorie alleen de gemuteerde kopie van de ZvH kunt verkleinen, heeft het de beperking dat enkel personen met de juiste kleine spellingswijzigingen behandeld kunnen worden met dit gerichte medicijn van Wave. Dus niet elke huntingtonpatiënt zou een van de ASO’s kunnen gebruiken die Wave momenteel in klinische onderzoeken test.

Een eerdere versie van hun ASO faalde in klinische onderzoeken; het was niet schadelijk, maar het verlaagde het huntingtine gewoon niet. Wave ging terug naar de tekentafel en maakte een nieuwe ASO met een andere chemie waarvan ze hopen dat die beter zal werken. Wave voert nu een onderzoek uit genaamd SELECT-HD om te testen of dit nieuwe selectieve ASO- medicijn het gemuteerde huntingtine-eiwit kan verlagen, en of dat gunstig is voor huntingtonpatiënten. Dit is een relatief kleine proef - tot nu toe zijn er 18 deelnemers ingeschreven en ze verwachten er in totaal ongeveer 36. Elke deelnemer krijgt een placebo of een van de verschillende doses selectieve ASO.

Het doel van de studie van Wave is om te zien of het medicijn veilig is, en om van tevoren te achterhalen welke doses van het medicijn effectief zijn bij het verlagen van de niveaus van het huntingtine-eiwit in het ruggenmergvocht. Deze studie omvat met opzet niet genoeg mensen om te bepalen of het medicijn invloed heeft op de huntington - zoals we zagen bij de GENERATION-HD1-studie, waarvoor vele honderden deelnemers nodig zijn. Het zou onethisch zijn om in dit vroege stadium zoveel mensen aan een medicijn bloot te stellen, dus zal Wave een kleinere groep vrijwilligers het medicijn toedienen om de veiligheid ervan vast te stellen.

Verlaging van het huntington-eiwit

Vorige week gaf Wave ons een update van hun studie. Bij een geplande monitoring van de efficiëntie van het medicijn kon Wave zien dat behandeling met 30 of 60 mg medicijn leidde tot een verlaging van de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit. Dit is de eerste keer dat is aangetoond dat Wave’s huntington-ASO’s de niveaus van het doeleiwit verminderen.

“Dit is, voor zover we weten, de eerste keer dat iemand ooit selectief slechts één kopie van een eiwit in een menselijk lichaam heeft verlaagd ”

De gegevens zijn iets gecompliceerder dan we gewend zijn van Roche te horen, omdat Wave het doel heeft om het gemuteerde huntingtine-eiwit te verlagen, maar het normale te behouden. Wetenschappers van Wave hebben een test ontwikkeld waarmee ze volgens hen beide dingen uit hetzelfde staal kunnen meten. Dus voor het eerst kunnen we zien welke impact een behandeling heeft op de niveaus van zowel normaal als gemuteerd huntingtine.

Wave deelde gegevens in hun update waaruit blijkt dat hun medicijn in staat was om de niveaus van gemuteerd huntingtine met 20-30% te verlagen. Dit leek niet gepaard te gaan met een verlaging van de niveaus van regulier huntingtine, die ongeveer hetzelfde bleven. Dit is, voor zover we weten, de eerste keer dat iemand ooit selectief slechts één kopie van een eiwit in een menselijk lichaam heeft verlaagd.

Verhoogde niveaus van neurofilamenten?

Er was echter nieuws in het persbericht dat ons aan het denken zette. Hoewel er geen bijwerkingen waren geassocieerd met de behandeling met Wave’s ASO’s, vertoonden sommige deelnemers een toename van de niveaus van neurofilament in hun ruggenmergvocht. We hebben neurofilament eerder besproken bij HDBuzz - in feite is het een merker van hersencelbeschadiging.

Bij de ZvH en andere hersenziekten zijn de niveaus van neurofilament verhoogd vanwege de schade aan hersencellen bij deze aandoeningen. Een aantrekkelijk idee is om neurofilamentniveaus te gebruiken om te proberen te zien of een experimenteel medicijn de niveaus van neurofilament verlaagt naarmate de schade aan hersencellen wordt gestopt of verminderd.

De Wave-studie loopt nog niet lang genoeg om een ​​grote hulp bij de neurofilamentniveaus bij huntingtonpatiënten te verwachten. In de stalen van het ruggenmergvocht van sommige patiënten in het onderzoek zag Wave een onverwachte toename van de niveaus van neurofilament. Wave heeft geen informatie verstrekt over de reden waarom dit zou kunnen gebeuren, maar ze zijn van plan dit nauwlettend in de gaten te houden.

Trouwe lezers herinneren zich misschien dat er in de begindagen van Roche’s ontwikkeling van tominersen iets soortgelijks gebeurde. Bij de mensen in de eerste menselijke studie van tominersen zag men ook enige toename van neurofilament. In het geval van tominersen verdwenen die verhogingen na verloop van tijd, om redenen die nog niemand begrijpt.

Het zou kunnen zijn dat de toename van neurofilament die Wave in sommige van hun SELECT-HD-studies ziet, weer normaal wordt, zoals gebeurde in de vroege studies met tominersen, maar dat weten we in dit stadium gewoon niet. We hebben meer gegevens nodig van langere behandelingen bij meer patiënten om te begrijpen wat deze kortetermijntoename van neurofilament zou kunnen betekenen.

Belangrijkste leerpunten

De afgelopen jaren waren moeilijke tijden voor mensen in de huntingtongemeenschap. De jaren van de pandemie hebben een pandemie van moeilijk nieuws gebracht, meest recentelijk de stopzetting van de VIBRANT-HD-studie die wordt uitgevoerd door Novartis met weer een andere huntingtineverlagende aanpak.

Het is een welgekome afwisseling om wat meer positief nieuws op dit front te hebben en goed om te zien dat er vooruitgang wordt geboekt door meerdere bedrijven, met verschillende benaderingen van huntingtineverlaging. Totdat we effectieve medicijnen tegen de ZvH hebben, zullen we niet weten welke aanpak het meest effectief zal zijn, dus het is van cruciaal belang dat we doorgaan met het testen van verschillende benaderingen voor dit echt lastige probleem.

Dat gezegd hebbende, is het belangrijk om te onthouden dat huntingtineverlaging een onbewezen benadering blijft om de ZvH bij mensen te behandelen. Zelfs als we de niveaus van totaal huntingtine of alleen het gemuteerde huntingtine-eiwit bij mensen veilig kunnen verlagen, weten we nog niet of dit de progressie van symptomen zal helpen vertragen of stoppen. Maar daarom moeten we deze klinische onderzoeken uitvoeren om deze benaderingen te testen en hopelijk iets te vinden dat werkt.

We blijven optimistisch dat ten minste één van de benaderingen die momenteel in de kliniek of het laboratorium worden getest, gunstig kan zijn voor mensen met de ZvH. Het is dankzij de dappere en onbaatzuchtige vrijwilligers die deelnemen aan dit onderzoek dat we een behandeling kunnen vinden. Houd HDBuzz in de gaten voor meer nieuws over deze onderzoeken terwijl ze zich ontwikkelen.