Jeff CarrollGeschreven door Dr Jeff Carroll Bewerkt door Dr Ed Wild Vertaald door Vik Hendrickx

Op DNA gebaseerde geneesmiddelen die antisense-oligonucleotiden of ASO’s worden genoemd, worden nu in meerdere klinische onderzoeken naar de ZvH gebruikt met als doel de productie van het schadelijke gemuteerde huntingtine-eiwit te verlagen in de hersenen. Wave Life Sciences heeft parallelle proeven uitgevoerd met twee nieuwe ASO-geneesmiddelen die via injectie in de rug worden toegediend. Vlak voor nieuwjaar kondigde Wave aan dat het medicijn in de PRECISION-HD2-studie met succes de concentratie van mutant huntingtine in het ruggenmergvocht had verlaagd. De reductie was met 12%vrij bescheiden, daarom zal het bedrijf een hogere dosis toepassen in beide proeven.

Huntingtine verlagen

De genetische mutatie die de ZvH veroorzaakt brengt schade toe aan de hersenen door cellen op te dragen een schadelijk eiwit, mutant huntingtine, te produceren. Het verminderen van de productie van dit eiwit - of huntingtine verlaging - is de grootste focus van geneesmiddelenontwikkeling bij de ZvH.

Een medicijn dat HTTRx werd genoemd maakte een paar jaar geleden veel ophef. Er werd toen gemeld dat het met succes de productie van gemuteerd huntingtine in het ruggenmergvocht van ZvH-patiënten had verlaagd. Het medicijn wordt tegenwoordig RG6042 genoemd en wordt getest door Roche / Genentech GENERATION-HD1 trial. Het zal ons hopelijk vertellen of het verlagen van de huntingtine-productie de progressie van de ziekte vertraagt.

RG6042 is een medicijn gemaakt van DNA en onderbreekt de eiwitproductieketen. Dergelijke DNA-medicijnen worden antisense-oligonucleotiden of ASO’s genoemd.

Wave Life Sciences was na Roche / Genentech het tweede bedrijf dat ASO-medicijnen testte voor de ziekte van Huntington. Wave wil hetzelfde doel bereiken - het verlagen van mutant huntingtine - maar op een andere manier.

Elke persoon heeft twee kopieën van het huntingtine-gen: één gen wordt geërfd van de moeder en het andere van de vader. Eén gemuteerde kopie volstaat om de ZvH te veroorzaken. Cellen produceren dan zowel het mutante eiwit. alsook de normale, gezonde versie. Wetenschappers noemen deze gezonde versie van een gen of eiwit ‘wild-type’ omdat het het meest voorkomende type is.

Roche’s RG6042 heeft hetzelfde effect op zowel de mutante als de gezonde versie van huntingtine - het kan geen onderscheid maken tussen beiden en zal naar verwachting het mutant en het wild-type huntingtine gelijkmatig verlagen. De ASO-medicijnen van Wave zijn enkel gericht op de mutante versie van het huntingtine-eiwit, waardoor de productie van het wild type relatief ongewijzigd blijft.

Dit is veel moeilijker te realiseren. Daarom ontwierp Wave twee verschillende medicijnen die elk gebruik maken van kleine één-letterige genetisch spellingverschillen die soms worden overgeërfd samen met het gemuteerde ZvH-gen. Deze spellingsverschillen doen op zichzelf niets, maar ze kunnen worden gebruikt om het medicijn naar de gemuteerde kant van de eiwitproductielijn te sturen. Zij doen dit bij mensen die de juiste genetische markers op de juiste plaats hebben. Wave schat dat ongeveer tweederde van de ZvH-populatie drager is van die noodzakelijke genetische markers waardoor ze geschikt zijn voor behandeling met een van hun twee geneesmiddelen.

De twee proeven van Wave zijn in 2017 van start gegaan. Ze werden PRECISION-HD1 en PRECISION-HD2 genoemd en testten respectievelijk de geneesmiddelen WVE-120101 en WVE-120102. Binnen elke studie werden patiënten willekeurig toegewezen aan een behandeling met het medicijn of een placebo (injectie zonder medicijn). Tijdens de uitvoering werden vier verschillende doses van het medicijn toegediend , wat belangrijk is om te onthouden als we naar de resultaten van deze studie kijken. De onderzoeken waren kort - ongeveer vijf maanden behandeling per patiënt.

Het voornaamste nieuws

Wave’s laatste persbericht (https://ir.wavelifesciences.com/news-releases/news-release-details/wave-life-sciences-announces-topline-data-and-addition-higher ) zet de eerste resultaten uiteen van de PRECISION-HD2-proef. Het bericht kondigt aan dat WVE-120102 ** met succes het gemuteerde huntingtine ** in het ruggenmergvocht heeft verlaagd, als alle actieve behandelingen samen werden bekeken en vergeleken met de met placebo-behandelde groep. Wave’s aankondiging geeft een cijfer van ongeveer 12% voor de mate van verlaging van het gemuteerde huntingtine.

Als een medicijn werkt verwachten we dat hogere doses een groter effect hebben. Dit wordt een dosisafhankelijke reactie genoemd, en als men dit in een klinische studie kan aantonen, versterkt dit het idee dat het medicijn doet wat werd beoogd. Zonder veel details te geven, stelt Wave’s aankondiging dat de huntingtine-verlaging een dosisafhankelijke respons vertoonde bij de hoogst geteste doses bij het bekijken van alle behandelingsgroepen samen.

Voor alle duidelijkheid: Wave heeft nog niet voldoende informatie vrijgegeven om precies te begrijpen hoe de hoeveelheid mutant huntingtine in het ruggenmergvocht gerelateerd is aan de dosis die werd toegediend tijdens de PRECISION-HD2-studie. We verwachten dat, zoals gewoonlijk gebeurt met deze kleine vroege proeven, binnenkort meer gegevens beschikbaar zullen zijn en we deze relatie zullen kunnen evalueren.

Belangrijk maar gemakkelijk over het hoofd gezien: de belangrijkste reden achter de proef is veiligheid. Uit de beschikbare informatie blijkt dat de veiligheid op korte termijn er goed uit ziet. ‘Bijwerkingen’ kwamen niet vaker voor bij de met medicijnen behandelde patiënten dan bij patiënten die de placebo kregen. Op zichzelf is dat een zeer degelijk resultaat van deze eerste proef met mensen.

Appelen en peren

De eerste persoon die een berg beklimt heeft het moeilijk maar krijgt veel applaus. De tweede persoon naar de top zal het misschien gemakkelijker hebben dankzij de route die de eerste persoon heeft uitgestippeld, maar er zullen waarschijnlijk vragen worden gesteld zoals “hoelang heb jij over die klim gedaan?”.

Iets gelijkaardigs gebeurt met medicijnen. Roche’s RG6042 was het eerste ASO-medicijn dat het huntingtine verlaagde, en nu twee jaar later hebben we veel informatie over hoe ze het deden en de volledige resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd. Het is onvermijdelijk dat de resultaten van Wave onder de loep worden genomen om ze te vergelijken met die van Roche. Zulke vergelijkingen zijn misschien niet erg nuttig vanwege de belangrijke verschillen tussen beide medicijnen - maar laten we het toch doen en kijken wat we kunnen leren.

Hoe verhoudt Wave’s verlaging van 12% mutant huntingtine zich tot die van Roche? Welnu, RG6042 verminderde mutant huntingtine met ongeveer 40 tot 60% bij patiënten met hogere doses. 12% is minder dan 40%, het Wave-medicijn is dus minder goed? Niet zo snel…

Fundamenteel is nog niet aangetoond dat de progressie van de ZvH door deze medicijnen wordt vertraagt, dus weten we niet welke mutant huntingtine-reductie ideaal is. Bovendien weten we ook niet of het verminderen van alleen mutant Huntingtine, zoals Wave probeert te doen, voordeliger en veiliger zou zijn dan RG6042, dat zich op beide huntingtinesoorten richt. Daarom doen we deze onderzoeken - zodat we kunnen achterhalen welke aanpak het veiligst is en de grootste impact heeft op de symptomen van de ZvH.

Een ander belangrijk punt om in gedachten te houden is dat de doses die in de twee onderzoeken werden gebruikt, heel anders waren - de hoogste dosis in de RG6042-studie was 120 milligram en de hoogste dosis in de PRECISION-HD2-studie 16 milligram – en dat is een groot verschil!

Uitgaande van deze resultaten die aantonen dat hun medicijn veilig was bij lagere doses, heeft Wave al aangekondigd dat het nu een extra doseeringsniveau zal toevoegen aan de PRECISION-HD2-studie om hogere doses te testen: 32 milligram per injectie. Dat is twee keer de hoeveelheid getest bij de hoogste dosis tot nu toe. Dus de 12% reductie van gemuteerd huntingtine die ze rapporteren is misschien een opstap naar een grotere reductie met een hogere dosis.

Het toevoegen van extra doseerbenaderingen zoals deze is een vrij veel voorkomende strategie bij de ontwikkeling van geneesmiddelen. Het kan erg moeilijk zijn om te voorspellen welke dosis ideaal zal zijn, zelfs als er voorafgaand zeer gedetailleerd werk werd uitgevoerd met dieren voordat men studies met mensen aanvangt. Soms is het nodig om de dosis te blijven verhogen, geleid door een zekere mate van succes, totdat een tegenindicatie wordt waargenomen, en men terug keert naar de vorige dosis en deze test in een grotere proef.

Door een hogere dosis te testen, kan Wave vaststellen of grotere reducties in mutant huntingtine kunnen worden bereikt en of dit veilig is. Het kan nodig zijn om nog hoger te gaan, afhankelijk van de resultaten met deze nieuwe 32 milligram dosis.

Wave heeft ook een 32 milligram dosis toegevoegd aan zijn andere proef, PRECISION-HD1. Hierdoor zullen de definitieve resultaten van beide proeven later beschikbaar komen dan oorspronkelijk gepland, nu eind 2020.

Mutant, wild-type and totaal

Er is nog een complicatie bij het begrijpen van deze resultaten: Het Wave-medicijn tracht de mutante vorm van het eiwit te verlagen zonder de wild-type vorm te verminderen, terwijl van het Roche-medicijn wordt verwacht dat het beide vormen evenveel zal verlagen.

Dus zelfs als beide geneesmiddelen in gelijke mate mutant huntingtine verlagen, gebeurt er meer achter de schermen dat ons niet bekend is. We hebben nog geen duidelijk idee of het verlagen van wild-type huntingtine naast de mutante vorm enig verschil maakt, en totdat Roche’s grote proef is voltooid, is het onwaarschijnlijk dat we erachter komen.

Voor ons is dit een andere reden om voorzichtig verheugd te zijn met het nieuws over de vermindering van het gemuteerde huntingtine, en we wachten zo geduldig mogelijk op meer informatie.

Over wildtype huntingtine gesproken - wat kunnen we zeggen over het medicijn van Wave dat erin is geslaagd dat huntingtine ongewijzigd te laten terwijl het de mutante versie verlaagde? Tot nu toe niet veel!

Om redenen die eigen zijn aan het eiwit kunnen we het niveau van mutant huntingtine vrij nauwkeurig meten, maar is er geen directe manier om te meten hoeveel wild-type huntingtine de spinale vloeistof bevat. De totale hoeveelheid huntingtine in ruggenmergvocht - dat is de gecombineerde pool van mutant en wildtype - kunnen we wel meten. Toen Wave dat deed, ontdekten ze dat het medicijn hieraan niets had veranderd.

Dat lijkt misschien raar - als het mutant-huntingtine met 12% zou verminderen en het wild-type huntingtine-gehalte niet zou wijzigen, zou het totale eiwitgehalte zeker met 6% moeten dalen? Mogelijk - maar elke meting bevat fouten, en dergelijke eenvoudige veronderstellingen kunnen gebaseerd zijn op onstabiele fundamenten.

Wat zeker waar is: met een kleine vermindering van het gemuteerde huntingtine is het heel moeilijk om iets met zekerheid te zeggen over de effecten van het medicijn op wild-type eiwit. Op dit moment denken we niet dat hieruit conclusies kunnen worden getrokken. We hebben meer informatie nodig van meer mensen voordat we de relatie tussen veranderingen in mutant en totaal huntingtine in het ruggenmergvocht van ZvH-patiënten in deze onderzoeken kunnen begrijpen.

Het leven is ingewikkeld

Wat wel opviel na deze aankondiging is een behoorlijke hoeveelheid speculatie op sociale media en in het nieuws. Er lijkt een opvatting te bestaan onder investeringsmensen dat deze resultaten teleurstellend zouden moeten zijn voor Wave.

Wij zijn het hier niet echt mee eens. Deze zienswijze lijkt voort te komen uit een te simplistische vergelijking van de reductie-percentages gemuteerd huntingtine en de potentieel dure toevoeging van een testfase met hogere medicijndoses.

RG6042 onderging in feite precies hetzelfde proces toen het voor het eerst werd getest bij patiënten door Ionis Pharmaceuticals. Aanvankelijk waren vier doseringsniveaus gepland, maar daarna werd een vijfde, hogere dosis toegevoegd toen de proef al in volle gang was. Het belangrijkste verschil hier is dat Wave zijn eerste resultaten heeft aangekondigd tegelijk met de beslissing om nog een doseerniveau toe te voegen.

Zoals altijd in dit geval is ons advies om dagbladpraat en nieuws op sociale media steeds met een grote korrel zout te nemen. Probeer je informatie uit zoveel bronnen als mogelijk te halen, en als dingen verwarrend zijn is dat misschien omdat niemand het volledige antwoord heeft.

Wetenschappers worden gedreven door vooruitgang in de richting van effectieve behandelingen voor de ZvH, en daarom zijn ze vooral geïnteresseerd in feiten en gegevens. Ervan uitgaande dat de aankondiging van Wave een nauwkeurige weergave is van de proefgegevens, betekent dit een belangrijke mijlpaal: voor het eerst zijn er in de wereld meerdere medicijnen die het gemuteerde huntingtine in het ruggenmergvocht van patiënten kunnen verlagen. Cruciaal is dat we medicijnen hebben die zich richten op het volledige huntingtine, en andere die alleen mutant Huntingtine aanvallen, waardoor we de risico’s en voordelen van beide benaderingen kunnen vergelijken daar waar dat echt van belang is, namelijk bij ZvH-patiënten.

Veel vragen blijven onbeantwoord, en voorlopig moeten we ons daarbij neerleggen: Welke Wave-medicijndosis is de beste? Zullen de medicijnen van Wave de progressie van de ZvH vertragen? Hoe zullen ze zich verhouden tot andere huntingtine-verlagende medicijnen? Deze vragen beantwoorden zal lang duren en we moeten geduldig en vastbesloten zijn om de proeven af te werken, en hopen dat er duidelijke antwoorden zullen komen. Voor nu zijn we voorzichtig blij dat 2020 is begonnen met een kleine lichtstraal.

Dr. Carroll heeft gesponsord pre-klinisch onderzoek uitgevoerd bij Wave Life Sciences, maar heeft geen persoonlijk financieel belang in het bedrijf. Dr. Wild diende als adviseur voor Wave Life Sciences vóór de lancering van de PRECISION-1 en -2 studies, maar hij heeft geen rol gespeeld in de studies sinds hun lancering en heeft geen financieel belang in Wave Life Sciences. Voor meer informatie over het beleid rondom mogelijke belangensconflicten, zie FAQ…