Roche maakt details bekend van zijn ‘cruciale’ huntingtine-verlagende studie

Het is een tijd van enorme ontwikkelingen op het gebied van huntingtine-verlagende medicijnen, die gericht zijn op het verminderen van de productie van het huntingtine-eiwit dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Tijdens de European Huntington’s Disease Network (EHDN) bijeenkomst van afgelopen week, kondigde Roche concrete details aan van de allereerste cruciale studie van een huntingtine-verlagend medicijn – RG6042, dat je misschien beter kent als Ionis-HTTRx. Dus wat weten we over de studie?

Wat is huntingtine-verlaging?

Eerst een korte recapitulatie over huntingtine-verlaging als behandeling voor de ziekte van Huntington. Onthoud dat de schade aan de hersenen bij HD wordt veroorzaakt door een schadelijk eiwit, genaamd mutant huntingtine. Het HD-gen – soms het huntingtine-gen genoemd – is een recept voor het maken van het huntingtine-eiwit.

Wanneer een cel meer van een specifiek eiwit nodig heeft, bijvoorbeeld het huntingtine-eiwit, maakt het een soort kladkopie van het gen – een boodschappermolecuul dat is geschreven met een iets andere chemische stof, RNA genoemd. Omdat dit RNA een boodschap draagt, noemen wetenschappers het boodschapper-RNA of mRNA. Elke onderbreking in deze keten, van gen naar boodschapper naar eiwit, en de cel zou geen van dat specifieke eiwit maken.

Dit is hoe huntingtine-verlagende benaderingen voor de behandeling van HD werken – door zich te richten op het huntingtine boodschapper-RNA en cellen te vertellen het te negeren of te verwijderen. Minder boodschap, minder eiwit.

De meeste HD-onderzoekers vinden deze aanpak erg spannend, omdat gezond verstand en een hoop dieronderzoek suggereren dat als je het mutante huntingtine-eiwit vermindert of elimineert, je de ernst van HD-symptomen vermindert.

ASO’s bij de ziekte van Huntington

Een vroege leider op het gebied van huntingtine-verlaging is een biotechbedrijf genaamd Ionis Pharmaceuticals, uit Carlsbad, Californië. Gedurende decennia hebben ze een aanpak ontwikkeld genaamd antisense oligonucleotiden, dit zijn sterk gemodificeerde DNA-achtige moleculen die geprogrammeerd zijn om slechts één specifiek boodschapper-RNA te herkennen dat in een cel rondzweeft.

Wanneer deze ASO’s aan hun geprogrammeerde doel plakken, vernietigen cellen het, waardoor de niveaus van één specifiek boodschapper-RNA drastisch worden verlaagd. Minder boodschapper betekent minder eiwit, ook al is de genetische code voor het Huntingtine-gen nog steeds aanwezig in het DNA.

Op basis van succes in diertests leidde Ionis een eerste studie bij 46 moedige vrijwillige HD-patiënten die in 2015 begon. Deze kleine studie was alleen ontworpen om te zien of hun huntingtine-verlagende medicijn, genaamd HTTRx, veilig was, en of de behandeling met HTTRx de productie van het huntingtine-eiwit in het zenuwstelsel verminderde. We kunnen geen hersenweefselmonster nemen, maar we kunnen de niveaus van het mutante huntingtine-eiwit meten in het ruggenmergvocht dat de hersenen omringt.

Zoals besproken op HDBuzz, kondigden Ionis en hun partner Roche in december 2017 aan dat de studie een succes was geweest. Opmerkelijk genoeg was geen van de 46 patiënten uit de studie gestapt, ondanks de maandelijkse ruggenmergvloeistof-injecties die vereist waren. En nog opmerkelijker, behandeling met HTTRx leidde tot een opvallende vermindering van de niveaus van het Huntingtine-eiwit in het ruggenmergvocht.

Roche is een enorm farmaceutisch bedrijf gevestigd in Zwitserland en zijn Amerikaanse tak heet Genentech. Naast het goede nieuws van de eerste studie, bevestigde Roche dat het de volgende studie van HTTRx zou plannen en leiden, dat het hernoemde tot RG6042 als onderdeel van de overdracht. Wen maar aan verhalen over RG6042 – maar onthoud dat het hetzelfde HTTRx-medicijn is waar we al die tijd voor hebben gejuicht.

Een studie om de werkzaamheid te testen

Natuurlijk zijn zowel onderzoekers als de Huntington-gemeenschap geïnteresseerd in het vertragen van de progressie van HD, niet in het veranderen van de niveaus van een of andere meting in het ruggenmergvocht. Maar Ionis’s succesvolle veiligheidsstudie had slechts drie maanden dosering bij 46 patiënten – dat is te kort en te klein om te zeggen of de behandeling enig effect had op HD-symptomen.

Nu we weten dat het medicijn van Ionis/Roche het eiwit verlaagt en veilig lijkt te zijn, hebben we nu een grote studie nodig in een veel grotere groep mensen – een zogenaamde fase 3-studie – om te bepalen of RG6042 de progressie van de ziekte van Huntington vertraagt.

Sinds december hebben we reikhalzend uitgekeken naar een aankondiging over deze grotere studie. En op 16 september kregen we die!

GENERATION-HD1

Op de 2018 European Huntington’s Disease Network (EHDN) bijeenkomst gaf Scott Schobel van Roche het eerste officiële overzicht van de aankomende studie. De studie zal bekend staan als GENERATION-HD1.

(De naam GENERATION-HD1 komt van Global EvaluatioN of Efficacy and safety of Roche/genentech AnTIsense OligoNucleotide for Huntington’s Disease. Waarschijnlijk is het het beste om alleen het acroniem te onthouden…)

Grootte is belangrijk

GENERATION-HD1 zal eind 2018 van start gaan, waarbij de eerste patiënten begin 2019 worden ingeschreven. Het zal plaatsvinden op ongeveer 80-90 locaties in ongeveer 15 landen.

Er zijn nog geen specifieke locatie-aankondigingen gedaan, wat betekent dat er nog geen openbare informatie is over of een bepaalde kliniek of zelfs land de studie zal huisvesten. We verwachten dat die informatie snel komt.

Het zal een zeer grote studie zijn – met 660 patiënten met manifeste HD. ‘Manifeste HD’ betekent simpelweg dat ze mensen zullen inschrijven die formeel gediagnosticeerd zijn met klinische tekenen en symptomen van HD, niet mensen met de mutatie maar zonder duidelijke symptomen (premanifeste of prodromale HD).

Geschiktheid

Er zijn twee belangrijke klinische beslissers, of inclusiecriteria. Ten eerste moeten patiënten “ambulant” en “verbaal” zijn – dat wil zeggen, in staat om te lopen en te praten. Ten tweede moeten ze 70% of meer scoren op een onafhankelijke test genaamd de Functional Assessment. Dat betekent een niveau van dagelijks functioneren waarbij ze zichzelf kunnen wassen en “beperkte” huishoudelijke taken kunnen uitvoeren zoals koken en een mes gebruiken.

Dit zijn veel bredere klinische inclusiecriteria dan de vorige studie, die zeer strikt beperkt was tot zeer vroege HD met bijna normaal dagelijks functioneren.

Er is ook een specifieke vereiste dat iets dat een CAP-score wordt genoemd boven een bepaalde waarde moet liggen.

De CAP-score is een eenvoudige wiskundige manier om iemands leeftijd en hun CAG-herhalingsaantal te combineren – de lengte van het abnormale stukje DNA dat de ziekte van Huntington veroorzaakt. Deze score wordt gebruikt omdat mensen met ernstigere HD-mutaties (langere CAG-herhalingen) de neiging hebben om op jongere leeftijd HD-symptomen te hebben. Dus als we de progressie van HD-symptomen over tijd bij een persoon willen volgen, moeten we rekening houden met zowel hun leeftijd als hun CAG-grootte. Het stellen van een minimale CAP-score vereiste betekent dat de studie kan worden gericht op mensen die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij het medicijn, wat het zo klein en snel mogelijk maakt.

Veel lumbale puncties

De studie zal een placebo of dummy behandelingsgroep omvatten, van ongeveer een derde van de studiedeelnemers. Deze groep is absoluut noodzakelijk om om te gaan met het placebo-effect – het feit dat deelname aan zo’n studie mensen beter laat voelen, en zelfs beter laat functioneren, zelfs als het medicijn niet werkt.

De andere twee derde van de deelnemers zal worden verdeeld in twee groepen, die beide het actieve medicijn krijgen. De helft van de behandelde groep zal het medicijn elke maand krijgen, en de andere helft om de andere maand. Dit is spannend, omdat het ons zou kunnen laten behandelen met minder frequentie, als dat even effectief blijkt te zijn als maandelijkse dosering.

Echter, alle deelnemers in elke groep zullen maandelijkse injecties in het ruggenmergvocht moeten krijgen, elke maand, gedurende twee jaar. De placebogroep zal elke maand een placebo-injectie krijgen. De maandelijkse medicijngroep zal elke maand het medicijn krijgen. En de tweemaandelijkse groep zal afwisselen tussen medicijn- en placebo-injecties. Dat betekent dat niemand zal weten aan welke groep ze zijn toegewezen.

Kortom: iedereen in de studie zal OK moeten zijn met het krijgen van veel ruggenprikken en ruggenmergvloeistof-injecties – tot wel vijfentwintig over twee jaar.

Uitkomstmaten

Succes of falen in de studie zal in de VS worden bepaald door iets dat de totale functionele capaciteit schaal wordt genoemd, of TFC in het kort. Dit is een zeer eenvoudige beoordelingsschaal gebaseerd op iemands vermogen om basistaken uit te voeren in huis, te werken en voor zichzelf te zorgen.

In Europa zal de studie een iets geavanceerdere maat gebruiken, genaamd de samengestelde Unified Huntington’s Disease Rating Scale of cUHDRS. Deze score houdt rekening met een breder scala aan HD-symptomen, waarbij de TFC, een bewegingsscore en enkele denktests worden gecombineerd.

Het is enigszins ongebruikelijk, maar niet ongehoord, om een studie te hebben met verschillende eindpunten in verschillende landen. Maar deze scores meten allemaal hetzelfde onderliggende proces, namelijk HD die in de loop van de tijd erger wordt, en de verschillende regelgevende instanties lijken verschillende meningen te hebben over hoe dat het beste kan worden gemeten. Uiteindelijk zouden we verwachten dat beide scores in dezelfde richting bewegen als het medicijn werkt.

Niet elke patiënt schrijft zich in op de eerste dag van de studie, dus een studie waarin elke deelnemer 25 maanden betrokken is, zal ongeveer twee keer zo lang duren om uit te voeren, en mogelijk langer.

Maar wacht, er is meer

Roche kondigde ook een andere studie aan – de zogenaamde Natural History Study, gericht op het verschaffen van cruciale informatie over de progressie van HD. Er zullen tot 100 patiënten worden ingeschreven, die worden gekoppeld aan deelnemers in de reeds lopende Open-Label Extension studie van RG6042. Die open-label deelnemers zijn de mensen uit de eerste klinische studie, die nu allemaal regelmatig het medicijn krijgen, dus de natural history studie zal helpen om opkomende gegevens uit de open-label studie te begrijpen. Als alles volgens plan verloopt, zullen deelnemers aan de Natural History studie na 15 maanden deelname, inclusief regelmatige lumbaalpuncties, ook open-label behandeling aangeboden krijgen.

En nog meer!

De EHDN-bijeenkomst bevatte updates over andere spannende huntingtine-verlagende programma’s, waaronder Wave Life Sciences, PTC Therapeutics en Uniqure. We zullen binnenkort updates geven over deze en andere wetenswaardigheden van EHDN 2018.

Wat nu?

Na de eerste studie die korte-termijn veiligheid en succesvolle huntingtine-verlaging aantoonde, hebben we nu solide details over een ‘cruciale’ studie om te bewijzen of RG6042 wel of niet werkt, en een zeer duidelijke tijdlijn waarop dat zal gebeuren.

Het is belangrijk om in gedachten te houden dat mensen die deelnemen aan GENERATION-HD1 een lange en uitdagende weg voor zich hebben, en deelname zal zowel fysiek als mentaal hard werken zijn.

Onvermijdelijk zullen er ook veel mensen zijn die om een of andere reden niet kunnen deelnemen. Hoewel dat voor die mensen enorm teleurstellend kan zijn, zal het medicijn getest worden door vrijwilligers over de hele wereld, en het is belangrijk om te proberen te onthouden dat het doel van de studie is om het medicijn voor iedereen en voor toekomstige generaties te testen – niet om het medicijn aan een individueel persoon te geven.

Dat gezegd hebbende, dit is groot nieuws. Na vele jaren werk door honderden mensen, hebben we eindelijk een schema om te begrijpen of behandeling met dit huntingtine-verlagende medicijn, RG6042, HD-symptomen zou kunnen verbeteren.

We zijn echt enthousiast over deze aankondiging en de staat van het huntingtine-verlagende veld in het algemeen. We denken dat het terecht is als leden van de HD-gemeenschap hetzelfde voelen. Blijf HDBuzz volgen voor updates over deze en andere ontwikkelingen in studies.

Meer informatie

• Slides gepresenteerd door Scott Schobel bij EHDN
• Roche’s community update over het RG6042 programma
• Aankondiging van Ionis Pharmaceuticals