Een recente aankondiging van Voyager Therapeutics schetste een verschuiving in de strategie van het bedrijf naar een fascinerende nieuwe technologie voor behandelingen met gentherapie. Helaas betekent dit ook dat ze op korte termijn eerdere plannen om een gentherapie te testen bij mensen met de ZvH hebben laten vallen. Hoewel dit nieuws teleurstellend is, kan de beslissing om nu een nieuwe benadering te ontwikkelen mogelijk leiden tot een veiligere, nauwkeurigere en minder invasieve huntingtonbehandeling op de langere termijn.

Dit nieuws biedt het HDBuzz-team de mogelijkheid om meer over de huidige stand van zaken te praten en het laatste nieuws uit de gentherapiepijplijn te delen.

Een korte samenvatting over genetica

Laat ons beginnen met enkele basisbegrippen uit de genetica voordat we in de huntington-gentherapiepijplijn stappen. Met de komst van op RNA gebaseerde COVID-vaccins hebben we allemaal veel over RNA gehoord. Maar waarin verschilt RNA van DNA en wat betekent het als we een van beide veranderen?

Je kan het DNA zien als een blauwdruk, het genetisch masterplan voor elke cel in je lichaam. Om dat masterplan in onberispelijke staat te houden, maken cellen er kopieën van die ze gebruiken om eiwitten te produceren. Deze kopie is het RNA. Omdat RNA slechts een kopie is, kan het zonder veel kommer goed worden gebruikt als het een beetje beschadigd raakt. Als dat zo is, kan de cel gewoon een nieuwe RNA-kopie maken van de DNA-blauwdruk, en voila! De cel heeft een nieuwe RNA-kopie die kan worden gebruikt om meer eiwit te produceren.

Wetenschappers hebben deze kennis gebruikt om op slimme manieren cellen meer of minder eiwitten te laten produceren waarin ze geïnteresseerd zijn.

Dit toepassen op huntingtineverlaging

Bij de ZvH zijn we geïnteresseerd in het verlagen van de productie van het huntingtine-eiwit dat de cellen beschadigt – dit noemt men huntingtineverlaging. Het kan op twee manieren:

1) Vernietig de RNA-kopieën wanneer ze worden gevormd, maar laat de DNA-blauwdruk intact. Dit is de strategie achter antisense-oligonucleotiden (ASO’s) die werden getest tijdens de proeven van Roche en Wave.

2) Pas de boodschap van de DNA-blauwdruk aan zodat deze niet naar RNA kan worden gekopieerd ofwel nieuwe instructies bevat om het RNA te vernietigen. Deze benadering is waar we naar verwijzen als we over ‘gentherapie’ spreken: het verandert wat de blauwdruk voorschrijft zonder deze zelf te wijzigen.

Hoewel beide vermelde strategieën uiteindelijk de productie van het huntingtine-eiwit verlagen, zijn ze om meerdere redenen verschillend. Het belangrijkste verschil is dat bij de vernietiging van de RNA-kopie, herhaalde dosissen nodig zijn. Omdat de cel nog steeds de originele DNA-blauwdruk voor het huntingtine-eiwit bevat, zal zij RNA-kopieën blijven maken. Dus tenzij de kopie voortdurend wordt vernietigd, zal het huntingtine-eiwit nog steeds worden geproduceerd. Hoewel herhaalde dosissen misschien hinderlijk lijken, betekent dit soort benadering dat het effect van elk medicijn dat zich alleen op het RNA richt, uiteindelijk zal afnemen - een extra veiligheidsvoordeel.

Gentherapiebenaderingen voor het verlagen van huntingtine zoals deze van uniQure en Voyager, richten zich op huntingtine door een eenmalige toediening van genetische instructies aan de hersencellen. . Door deze instructies produceren ze continu RNA-moleculen die de aanmaak van huntingtine kunnen verstoren, wat leidt tot lagere eiwitniveaus. Dit is een eenmalige ingreep, dus geen herhaalde dosissen nodig. Maar iets om te overwegen is: deze benadering betekent ook dat als er andere effecten zijn vanwege de huntingtine-verlaging, er geen weg terug meer is.

“De aankondiging bevatte veel bedrijfs- en investeerdersinformatie, maar de wetenschappelijke inhoud handelde over een verbeterd systeem voor de levering van gentherapie en over een gepatenteerd ontdekkingsplatform, die samen Voyager in staat zou kunnen stellen om minder invasieve methoden te ontwikkelen voor het leveren van gentherapieën voor zeldzame ziekten zoals de ZvH. ”

Het is belangrijk op te merken dat hoewel er DNA wordt toegevoegd in deze gentherapiebenaderingen, het DNA zelf niet wordt bewerkt. Dit betekent dat hoewel de gentherapie voordelen zal hebben voor de persoon die wordt behandeld, deze niet zullen worden doorgegeven aan toekomstige generaties. Dat zou een genbewerkingsstrategie zoals CRISPR vereisen.

De huidige gentherapiestrategieën voor hersenziekten zoals de ZvH vereisen hersenchirurgie aangezien deze medicijnen niet voorbij de bloed-hersenbarrière geraken. Deze grote beperking wilde Voyager vermijden.

Wat meldde Voyager?

Op 9 augustus 2021 bracht Voyager Therapeutics een persbericht uit over hun financiën, hun recente directietransities en belangrijker nog, een significante verschuiving in hun wetenschappelijke aanpak. De aankondiging bevatte veel bedrijfs- en investeerdersinformatie, de wetenschappelijke inhoud was gericht op twee dingen: een verbeterd systeem voor het toedienen van gentherapie en een gepatenteerd identificatieplatform. Samen zouden deze Voyager in staat moeten stellen om minder invasieve methoden te ontwikkelen voor het toedienen van gentherapieën voor zeldzame ziekten zoals de ZvH.

Net als eerdere genetische therapieën van Voyager (en andere bedrijven, zoals uniQure), moet het toe te dienen genetische medicijn worden verpakt in een onschadelijk virus dat een AAV wordt genoemd. Wat huntington-gentherapie betreft, worden AAV’s gebruikt om genetische instructies af te leveren in de cel zodat een klein onderdeel van de cel-machinerie aangepast wordt en een genetisch ‘tegengif’ voor het verlengde huntington-gen wordt geproduceerd.

Voyager heeft een gepatenteerde nieuwe AAV-verpakking ontwikkeld en bij apen bewijs verzameld dat deze AAV’s veiliger, krachtiger en nauwkeuriger kunnen worden afgeleverd. Ze hebben ook geïnvesteerd in een nieuwe identificatiemethode voor het herkennen en verbeteren van AAV’s voor andere ziekten en medicijndoelen.

Wat betekent dit voor huntingtongentherapie?

Terwijl AAV-afgifte voor huntingtontherapieën tot nu toe een hersenoperatie vereiste, kunnen geneesmiddelen die zijn ontwikkeld met behulp van het nieuwe platform van Voyager, worden toegediend via een injectie in het bloed. Dit is minder invasief dan toediening in de hersenen.

Het persbericht meldde dat Voyager zijn focus zal verleggen naar nieuwe technologieën, weg van reeds bestaande. Het voordeel is technologie van de volgende generatie; het nadeel is dat Voyager niet langer zal doorgaan met de therapie die ze eerder voor de ZvH had ontwikkeld. Dit medicijn, VY-HTT01, was bedoeld als focus van een geplande klinische veiligheidsstudie later dit jaar die VYTAL werd genoemd. Er waren nog geen afspraken met deelnemers – de studie was nog in de vroege planningsfase.

Hoewel het verlies van een gentherapie die de kliniek naderde, een aanzienlijke tegenslag is op korte termijn, biedt Voyagers verschuiving in focus om nu een nieuwe wetenschappelijke ontwikkeling te volgen, een nieuwe en potentieel betere therapeutische weg voor de ZvH.

Andere gentherapieën in de pijplijn

Gelukkig zijn er nog andere bedrijven die werken aan gentherapiebenaderingen en die ook recente publieke updates hebben gegeven over hun lopende of komende onderzoeken voor de ZvH. We hebben voor elk van deze hieronder korte samenvattingen gemaakt; blijf op de hoogte voor aanvullende updates naarmate deze inspanningen vorderen.

Het eerste bedrijf uit deze reeks is uniQure, dat een virustherapie ontwikkeld heeft die bekend staat als AMT-130. Het doel is het leveren van instructies aan hersencellen om een speciaal soort RNA te produceren waardoor op zijn beurt het de cel stopt met het aanmaken van huntingtine-eiwit. Op deze manier kan gentherapie worden ingezet om huntingtineverlaging blijvend te maken. Na vele jaren zorgvuldig werk bij dieren, lanceerde uniQure haar veiligheidsonderzoek en sinds deze zomer hebben ze operaties kunnen uitvoeren bij 12 van de voorziene 26 patiënten. Een strikt gereguleerd schema heeft het team in staat gesteld om eventuele veiligheidsaspecten zorgvuldig op te volgen. Tot nu toe zijn er geen veiligheidsproblemen vastgesteld.

Andere bedrijven in de preklinische ontwikkelingsfase van op virussen gebaseerde huntingtine-verlagende gentherapieën zijn Spark, Sanofi en AskBio.

Een andere gentherapiebenadering voor het verlagen van huntingtine is gebaseerd op een nieuw middel dat bekend staat als zinkvingers . Bij HDBuzz schrijven wij hierover sinds 2012 (https://nl.hdbuzz.net/103) en meer recent (2019) in een artikel over een grootschalige studie van hulpmiddelen in huntingtonmuizen (https://nl.hdbuzz.net/275 ). Onlangs heeft het Japanse geneesmiddelenbedrijf Takeda het huntingtonprogramma van Sangamo Therapeutics, die aanvankelijk deze medicijnen ontwikkelde, overgenomen. Een belangrijk voordeel van de zinkvingerbenadering voor het verlagen van huntingtine is dat het de selectieve uitschakeling van het gemuteerde huntingtine-gen mogelijk maakt, terwijl de normale kopie die elke huntingtonpatiënt heeft, wordt gespaard.

Strategieën die gericht zijn op de RNA-kopie

We vernoemden de leveringsstrategie die door Roche en Wave werd gebruikt in de proeven die dit voorjaar zonder succes werden afgesloten en die een regelmatige toediening vragen. Ondanks deze tegenslagen worden ASO’s en andere op RNA gebaseerde strategieën nog steeds actief ontwikkeld als huntingtontherapieën.

Wave Life Sciences heeft de chemie van haar ASO-medicijnen verandert , wat zou kunnen leiden tot betere eigenschappen en lagere dosissen bij mensen met de ziekte. Ze hebben plannen aangekondigd om tegen eind 2021 een veiligheidsproef met een nieuwe ASO te starten. Het medicijn heet WVE-003 en is gericht op de gemuteerde vorm van het huntingtine.

Novartis en PTC Therapeutics ontwikkelen geneesmiddelen die ‘splice-modulatoren’ worden genoemd en die ook gericht zijn op huntingtine-RNA. Ze kunnen oraal worden toegediend. We behandelden het medicijn van Novartis, branaplam, in een recent artikel](https://nl.hdbuzz.net/294 ). Een proef met huntingtonpatiënten staat gepland voor eind 2021.

“De uitgebreide inspanningen van andere bedrijven op het gebied van gentherapie en daarbuiten suggereren dat er veel echt opwindende strategieën worden toegepast op het probleem van de ZvH. ”

NeuBase Therapeutics ontwikkelt een ASO-medicijn dat NT0100 wordt genoemd en dat zich uitsluitend richt op de verlengde vorm van het huntingtine.

Eind juli ontving het bedrijf Vico Therapeutics het statuut van weesgeneesmiddel om VO659, hun ASO, voor de ZvH, te ontwikkelen.

Bedrijven als Atalanta en Alnylam/Regeneron ontwikkelen manieren om huntingtine te verlagen door middel van RNA-interferentie (RNAi). Net als ASO’s richten ze zich op RNA-kopieën waardoor regelmatige toediening nodig is.

Nog meer benaderingen

Er zijn nog andere strategieën in de maak, waarvan sommigen ook afhankelijk zijn van gentherapie of het vernietigen van RNA-kopieën, Ze richten zich op het teveel aan CAG-herhalingen. Bedrijven als Triplet Therapeutics en LoQus23 Therapeutics volgen deze aanpak.

Er bestaan ook veel strategieën voor de ontwikkeling van huntingtongeneesmiddelen die afwijken van de genetische invalshoek, maar die zich richten op andere aspecten van de ZvH-biologie zoals het behouden of versterken van verbindingen tussen neuronen of het behandelen van agressie, geheugenproblemen of bewegingsstoornissen. Behandelingen die al op mensen worden getest, hebben we samengevat in een recent artikel over klinische onderzoeken (https://nl.hdbuzz.net/303 ). Andere bedrijven hebben preklinische programma’s die gericht zijn op strategieën zoals het opruimen van bestaand huntingtine-eiwit dat hersencellen vervuilt, het onderdrukken van ontstekingen in huntington-hersenen. Meer nog, nieuwkomers in het huntingtononderzoek k komen vrij vaak voor en zijn zeer welkom!

Te onthouden

Gentherapie voor hersenziekten is een van de meest geavanceerde benaderingen om de ZvH te bestrijden. Zoals bij elk nieuw vakgebied zijn er ongetwijfeld veel ups en downs op weg naar een behandeling. De recente update van Voyager is hier een goed voorbeeld van. Hoewel het teleurstellend is dat ze hun geplande onderzoek later dit jaar niet zullen uitvoeren, is het erg boeiend dat ze nieuwe technologieën hebben ontwikkeld en willen toepassen om huntingtonfamilies te helpen. De vele inspanningen van andere bedrijven op het gebied van gentherapie en daarbuiten suggereren dat er veel echt opwindende strategieën worden toegepast bij het probleem van de ZvH.

Deel