De Huntington Study Group (HSG) is een klinisch onderzoeksnetwerk dat zich exclusief richt op de ZvH. Gisteren begon hun jaarlijkse conferentie (https://huntingtonstudygroup.org/hsg-2020/ ) met een agenda boordevol virtuele lezingen van onderzoekers, clinici en verschillende bedrijven die allemaal zoeken naar nieuwe medicijnen voor de ZvH. Veel interessante presentaties kwamen aan bod. Ze handelden over de recente ontwikkelingen in de zoektocht naar huntingtongeneesmiddelen.

Presentaties van experts over baanbrekende ideeën voor nieuwe medicijnen

De eerste wetenschappelijke lezing was van Darren Monckton (Children’s Hospital of Philadelphia) die de rol van somatische instabiliteit bij de ZvH besprak. Somatische instabiliteit verwijst naar het feit dat het CAG-herhalingsgetal in de loop van de tijd kan veranderen. Dit heeft een snellere en ergere toename van symptomen voor de patiënten tot gevolg. Je kunt meer lezen over somatische instabiliteit in dit recente HDBuzz-artikel over het onderwerp. Het team van Monckton onderzoekt somatische instabiliteit bij grote groepen huntingtonpatiënten met behulp van stalen en gegevens van zowel Enroll-HD als Track-HD. Dankzij de patiënten die aan deze projecten hebben bijgedragen, heeft het Monckton-lab vastgesteld dat men somatische instabiliteit kan waarnemen in bloedmonsters van patiënten. De CAG-herhalingsstabiliteit meten in het bloed en niet in het ruggenmergvocht kan een eenvoudiger hulpmiddel zijn voor onderzoek naar medicijnen die de instabiliteit van patiënten moeten vertragen.

Vervolgens was er een lezing van Beverly Davidson (Children’s Hospital of Philadelphia ) over genetische manipulatie , een aanpak die in de toekomst tot goede therapieën voor de ZvH zouden kunnen leiden. Het Davidson-laboratorium is geïnteresseerd in de manier waarop CRISPR-technologie kan worden gebruikt om de hoeveelheid gemuteerd HTT-eiwit te verlagen terwijl de niveaus van het normale HTT-eiwit ongewijzigd blijven. Je weet misschien dat de wetenschappers achter CRISPR - waarmee men het menselijk genoom kan aanpassen - onlangs een [Nobelprijs] hebben gekregen (https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2020/press-release/). De wetenschappers in het CRISPR vakgebied werken aan veel nieuwe ontwikkelingen voor deze technologie. Ze hopen dat het veilige gebruik ervan de behandeling van ziekten bij de mens zeer binnenkort zal versnellen.

Hoogtepunten van de keynote-lezing van Dr. Tabrizi

De centrale lezing was van Sarah Tabrizi (UCL). Eerst gaf zij een overzicht van de ZvH Young Adult Study die HDBuzz eerder dit jaar behandelde. Deze studie vergeleek jonge symptoomvrije huntintongendragers met een controlegroep om uit te zoeken wanneer merkers van de ziekte voor het eerst kunnen worden gedetecteerd. Het bestuderen van nog symptoomvrije jonge mensen kan nuttig zijn om het beste behandelingskader te bepalen om de ziekte te vertragen, te stoppen of zelfs te voorkomen.. De jonge huntingtonpatiënten vertonen geen cognitieve of psychiatrische verschillen met niet-gendragers uit de controlegroep. Maar toch kunnen dan al enkele chemische veranderingen waargenomen worden tussen de twee groepen. Het belangrijkste verschil is dat jonge huntingtongendragers hogere niveaus van het NfL-eiwit in hun ruggenmergvocht hebben. Tabrizi en collega’s denken dat NfL-spiegels een nuttige biomerker kunnen zijn om de voortgang van de ZvH te volgen en clinici kunnen helpen bij beslissingen over wanneer en hoe een patiënt te behandelen. In het tweede deel van haar lezing behandelde zij enkele van de veelbelovende therapieën die momenteel nog in het lab worden bestudeerd maar die in de toekomst naar klinische onderzoeken zouden kunnen leiden. Tabrizi benadrukte het belang van het MSH3 eiwit, dat de ziektevoortgang bij huntingtonpatiënten kan beïnvloeden. MSH3 werd oorspronkelijk ontdekt als een doelwit in de GWAS-analyse en is sindsdien grondig bestudeerd door onderzoekers over de hele wereld. Het Tabrizi-lab heeft aangetoond dat het verlagen van het MSH3-eiwit in een schaaltje somatische expansie in menselijke cellen beperkt. Het valt nog te bezien of MSH3-verlaging de ziektevoortgang bij huntingtonpatiënten vertraagt. Een andere interessante therapie die door Tabrizi wordt benadrukt, is de huntingtineverlagende benadering van het farmaceutische bedrijf Takeda dat zinkvingertechnologie gebruikt om specifiek de niveaus van het gemuteerde huntingtine-eiwit te verlagen, zonder het niveau van het niet gemuteerde eiwit te wijzigen. Ten slotte benadrukte Tabrizi het werk van het consortium voor regelgevende wetenschap voor de ZvH dat over de hele wereld werkt aan het harmoniseren van klinische onderzoekspraktijken met als doel kandidaat-geneesmiddelen van het laboratorium naar de kliniek te brengen.

Overzicht van de laatste ontwikkelingen in de ontwikkeling van huntingtontherapieën en gegevens over huntingtonpatiëntonderzoek

Een reeks korte presentaties behandelden de bevindingen (van het voorbije jaar) en de plannen van de HSG-werkgroepen voor het komende jaar. . Een verscheidenheid aan onderwerpen kwam aan bod, waaronder het gebruik van zorg van op afstand , de ontwikkeling van digitale hulpmiddelen om symptomen te meten, de ervaring van neuropsychologen die huntingtonpatiënten behandelen en manieren om patiënten daarbij te betrekken door gebruik te maken van hun eigen woorden.

De volgende lezing was van Carlos Cepeda (UCLA). Hij onderzoekt de rol van afwijkingen in de cortex bij huntingtonpatiënten. De abnormale ontwikkeling in dit deel van de hersenen zou enkele van de symptomen kunnen helpen verklaren die worden waargenomen bij extreme vormen van de ziekte zoals de zeldzame juveniele vorm (JOHD). Jordan Schultz (Universiteit van Iowa) ging verder met dit thema en besprak de JOHD-observatiestudie, Kids-JHD, die tot doel heeft de symptomen en progressie van deze juveniele vorm beter te begrijpen.

Paul Zeun (UCL) legt verder het werk uit van HD-YAS dat eerder door Sarah Tabrizi werd vermeld. Zeun en collega’s zochten naar veel verschillende eiwitten in spinale vloeistofmonsters die ze verzamelden bij de HD-YAS-deelnemers om een betrouwbare biomerker te vinden. Alleen NfL leek betrouwbaar om de ziekteprogressie vanaf de allereerste stadia te volgen.

Juan Sanchez-Ramos (University of South Florida) sprak over de zoektocht naar betere manieren om gentherapieën toe te dienen aan huntingtonpatiënten. Momenteel vereisen sommige therapieën die nu klinisch worden onderzocht, een spinale injectie of een hersenoperatie. Deze methoden zijn duur, ongemakkelijk voor patiënten en er zijn enkele risico’s aan verbonden. Sanchez-Ramos en collega’s hebben onderzocht of het toedienen via de neus van het medicijn(intranasale toediening) een goed alternatief zou kunnen bieden. Hun aanpak is om een huntingtineverlagende therapie in kleine dragers te verpakken, nanodeeltjes genaamd, die nasaal kunnen worden afgeleverd. Ze hebben dit met succes getest in een huntingtonmuismodel en hopen een industriële partner te vinden die er werk van wil maken om dit bij mensen te testen.

Updates van bedrijven en het laatste nieuws over hun nieuwe therapieën

De eerste dag werd afgesloten met enkele korte lezingen van verschillende bedrijven die allemaal werken aan benaderingen om de ZvH te behandelen:

• Triplet Therapeutics hoopt met hun kandidaat-geneesmiddel somatische instabiliteit bij patiënten te verminderen, maar voert eerst natuurhistorisch onderzoek uit dat SHIELD-HD heet, en dat we hebben besproken in ons recente stuk over de EHDN-bijeenkomst.

• NeuExcell Therapeutics maakt gebruik van regeneratieve geneeswijzen die helpen bij de wederopbouw van beschadigde hersendelen bij huntingtonpatiënten. In huntingtondiermodellen werken hun therapieën goed bij het herstellen van bepaalde soorten belangrijke hersencellen en ze hopen in 2022 met klinische testen met huntingtonpatiënten te starten.

• Mitochon Pharmaceuticals gebruikt bestaande medicijnen die gericht zijn op mitochondriën (de energiecentrales in onze cellen). Wetenschappers van Mitochon hopen dat dit de productie van reactieve zuurstofsoorten bij huntingtonpatiënten zal stoppen. Deze reactie zou veel nadelige gevolgen hebben.

• Neubase Therapeutics heeft een middel ontwikkeld dat gemuteerd huntingtine in laboratoriumomstandigheden kan verlagen en er werd aangetoond in dierstudies dat het middel zich door het hele lichaam verspreidt. Ze hopen de ZvH te kunnen behandelen als een ziekte van het hele systeem. Er is echter nog veel werk aan de winkel om aan te tonen dat hun aanpak werkt om huntingtine te verlagen in huntingtondiermodellen.

Wij kijken uit naar weer een drukke dag vol met presentaties op dag 2.

Deel