Onderzoekers weten al geruime tijd dat de ziekte van Huntington een progressief verlies van neuronen veroorzaakt. Maar wat als we een manier konden vinden om deze verloren exemplaren te vervangen? In een nieuw rapport gebruikten onderzoekers een intrigerende strategie bij levende muizen om precies dat te doen. Ze converteren een ander type hersencel in neuronen. Met veelbelovende resultaten.

Neuronen zijn niet de enige

Bij huntingtononderzoek praten we veel over neuronen. En dat is begrijpelijk! Neuronen zijn het celtype in de hersenen dat het meest wordt beïnvloed door de ziekte. Het zijn deze cellen die berichten uitwisselen om onze bewegingen, stemmingen en herinneringen aan te sturen. Je kunt neuronen zien als de computerprogrammeurs van de hersenen, ze zetten informatie om in actie.

Vooral neuronen in een gebied van de hersenen dat het striatum wordt genoemd, striatale neuronen, zijn het meest kwetsbaar voor de mutatie die de ZvH veroorzaakt. Op dit moment weet niemand precies waarom die cellen bijzonder kwetsbaar zijn. Maar onderzoekers weten dat veel van de symptomen van de ziekte verband houden met het neuronenverlies in dit deel van de hersenen.

Maar er zijn veel verschillende soorten cellen in de hersenen. In feite zijn neuronen niet het meest voorkomende celtype in de hersenen. Dat is een celtype dat glia wordt genoemd. Glia is een algemene term die verschillende soorten cellen in de hersenen en het ruggenmerg beschrijft. Zij bieden ondersteuning, isolatie en bescherming. Je kunt glia zien als de lijfwacht van de hersenen. Ze zorgen ervoor dat andere celtypen de ondersteuning krijgen die nodig is om te functioneren.

Een type gliahersencellen wordt astrocyten genoemd. Een groot deel van het zenuwstelsel bestaat uit astrocyten, 30% zelfs! Omdat astrocyten overal in de hersenen zijn, zijn ze ook aanwezig in de gebieden waar neuronen degenereren als gevolg van de ZvH, namelijk in het striatum. En in tegenstelling tot neuronen die stoppen met delen wanneer ze volgroeid zijn, blijft glia zich delen.

Onlangs hebben wetenschappers geprofiteerd van de overvloed aan glia in de hersenen en hun vermogen om zich voort te planten. Ze gebruikten een experimentele techniek in de hersenen van muizen om astrocyten om te zetten in nieuwe, functionerende neuronen. Dus om bij onze analogie te blijven: ze moedigden de lijfwachten van de hersenen aan om van baan te veranderen en computerprogrammeurs te worden.

Een neuron met een andere naam

Het onderzoek werd geleid door Dr. Gong Chen, een voormalig professor aan de Penn State University, die nu de leiding heeft van het Institute of CNS Regeneration aan de Jinan University in China. Zijn team maakte gebruik van een techniek om cellen die geen neuronen zijn, om te zetten in neuronen. Dat wordt directe conversie genoemd.

“Onlangs hebben wetenschappers geprofiteerd van de overvloed aan glia in de hersenen en hun vermogen om zich voort te planten. Ze gebruikten een experimentele techniek in de hersenen van muizen om astrocyten om te zetten in nieuwe, functionerende neuronen. ”

Met deze techniek kunnen onderzoekers verschillende celtypen, zoals astrocyten, omzetten in neuronen. Zij voegden chemische cocktails toe om de werking van de genen die de rol van een cel beïnvloeden, te versterken. Dit lijkt een beetje op een nieuwe taakomschrijving voor een bepaald celtype. Maar dit is vroeger nog gedaan. Vaak zelfs. Het is oud nieuws dat wetenschappers één celtype dat in een laboratoriumschaal is gekweekt, direct in een neuron kunnen veranderen.

Wat is de toegevoegde waarde van dit rapport en waarom werd het in het prestigieuze tijdschrift Nature Communications gepubliceerd? Omdat deze auteurs directe conversie hebben uitgevoerd in de hersenen van levende muizen! Ze gebruikten een onschadelijk virus om hun chemische cocktail af te leveren zodat de astrocyten een genetisch duwtje kregen om van job te veranderen en neuronen te worden. Op deze manier waren ze in staat om de overvloedig aanwezige astrocyten om te zetten in potentieel waardevolle striatale neuronen, een zeer gave prestatie!

Nu denkt u misschien: “Zei je virus?! We worden allemaal een beetje moe als we dat woord horen, vooral in de dagen van COVID-19!“ Maar wees gerust, dit is een zeer onschuldige methode die vaak in de biologie wordt gebruikt.

Het is eigenlijk gewoon de buitenkant van het virus dat wordt gebruikt, zonder de interne stukjes die virussen zo schadelijk maken. Vergelijk het met een brief in een envelop: de onderzoekers hier hergebruiken een envelop en voegen er iets nieuws aan toe. Dus het oude bericht wordt verwijderd en de envelop wordt verzonden met nieuwe instructies dat de lijfwachten van job moeten veranderen en zich tot computerprogrammeurs moeten omscholen!

Van job veranderen binnen je eigen bedrijf versus naar een nieuw bedrijf gaan

Een belangrijke bevinding uit het artikel was dat het totaal aantal astrocyten in de loop van de tijd niet afneemt. Dit houdt verband met het punt dat we hierboven hebben gemaakt. Ze blijven zich delen. Hoewel de onderzoekers sommige astrocyten in neuronen veranderden, produceerden de overgebleven exemplaren extra astrocyten om deze te vervangen. Deze benadering verschafte de huntingtonmuizen een bron van nieuwe striatale neuronen, zonder de astrocytenpopulatie te beïnvloeden! En omdat deze zich al in het striatum bevinden, vindt de interventie plaats in exact dat gebied van de hersenen waar nieuwe neuronen nodig zijn.

Chen en collega’s toonden ook aan dat deze nieuwe neuronen in het striatum net als natuurlijke neuronen signalen afvuurden. Ze waren ook verbonden met andere delen van de hersenen, net als bij natuurlijke neuronen. Het meest overtuigende was dat, met de toevoeging van deze nieuwe neuronen in het striatum, de huntingtonmuizen beter presteerden op bewegingstests en een langere levensduur hadden. Allemaal heel straffe en veelbelovende resultaten!

Het idee om verloren neuronen bij de ZvH te vervangen is niet nieuw. Het grote verschil is dat eerdere studies nieuwe cellen hebben toegevoegd door middel van een operatie, waarbij een zogenaamde celtransplantatie is uitgevoerd. De directe conversie, zoals de experimenten die door Chen en zijn team werden uitgevoerd, is als het wisselen van job binnen hetzelfde bedrijf. Celtransplantaties daarentegen zijn net als het vinden van een job bij een nieuw bedrijf.

Verschillende onderzoeksgroepen hebben hiermee al geëxperimenteerd als therapie voor de ZvH. En sommige van deze opties evolueren naar klinische onderzoeken. Meer recentelijk zijn celtransplantaties uitgevoerd met onrijpe cellen die bekend staan als stamcellen of neurale voorlopercellen die nog alle richtingen uitkunnen. Onrijpe cellen gebruiken heeft als voordeel dat ze aanwijzingen uit de omgeving kunnen krijgen, waardoor ze weten welk celtype nodig is.

Celtransplantaties zijn veelbelovend gebleken, maar kunnen enkele risico’s met zich meebrengen. Er is geen garantie dat de omzetting exact gebeurt naar juist dat neurontype dat men wenst te bekomen. En er is geen garantie dat de cellen op lange termijn zullen overleven, want dit is niet hun oorspronkelijke omgeving.

De groep van Chen omzeilde deze problemen door een specifieke biologische machinerie te activeren om de astrocyten om te zetten in striatale neuronen. De onderzoekers wisten daardoor precies welk type neuron ze uiteindelijk zouden krijgen. En omdat de astrocyten waarop ze zich richtten al in het striatum aanwezig waren, wisten ze dat de nieuwe neuronen precies op de juiste plek zouden zitten!

Klaar voor prime time?

“Het meest overtuigende was dat de toevoeging van deze nieuwe neuronen in het striatum, leidde tot betere prestaties op bewegingstests bij de huntingtonmuizen en dat ze een langere levensduur hadden. ”

Eén ding om te onthouden bij deze benadering is dat de astrocyten die worden gebruikt om de neuronen te maken, afkomstig zijn van de huntingtonmuis zelf. Dat betekent dat de nieuwe striatale neuronen ook de genetische fout (mutatie) bevatten die de ZvH veroorzaakt. Onderzoekers weten nog niet wat dat betekent voor de levensduur van die neuronen.

Hoewel de resultaten van dit onderzoek erg spannend zijn en mogelijk een ander hulpmiddel bieden om de ZvH te bestrijden, was het doel van dit onderzoek te bewijzen dat het vooropgestelde concept praktisch realiseerbaar kan zijn. Het heeft het nog een lange weg te gaan voordat het de kliniek bereikt. Maar tot nu toe, hoewel de nieuwe neuronen de ZvH-mutatie dragen, lijkt de directe conversietechniek de huntingtongerelateerde symptomen bij de muizen te verbeteren.

Vervolgonderzoeken zullen deze techniek waarschijnlijk uitproberen bij grotere dieren of in combinatie met huntingtine verlagende therapieën, wat ongetwijfeld interessante resultaten zal opleveren. We wachten met spanning!

Deel