Geschreven door Dr Rachel Harding Vertaald door Gerda De Coster Bewerkt door Professor Ed Wild

In september organiseerde het European Huntington’s Disease Network (EHDN) een virtuele samenkomst met presentaties over een aantal recente wetenschappelijke en klinische onderzoeken naar de ziekte van Huntington (ZvH). Onderzoekers, artsen, patiënten en andere geïnteresseerden zaten klaar om op afstand deel te nemen aan een namiddag gevuld met lezingen en vraag- en antwoordsessies om meer te weten te komen over de laatste ontwikkelingen in het wetenschappelijk onderzoek.

Wetenschappelijke sessies

Lesley Jones (Universiteit van Cardiff, VK) was voorzitter van de eerste sessie waarin enkele recente laboratoriumonderzoeken van over de hele wereld naar de ziekte van Huntington werden behandeld.

Onderzoekers die tijdens de wetenschappelijke sessie een presentatie gaven, behandelden zowel een deel van het recentste onderzoek over onze kennis van het huntingtine-eiwit, de mutatie die de ZvH veroorzaakt als nieuwe ontdekkingen over het mechanisme van de ZvH. Misschien kunnen deze op een dag worden gebruikt om nieuwe medicijnen te ontwerpen.
Onderzoekers die tijdens de wetenschappelijke sessie een presentatie gaven, behandelden zowel een deel van het recentste onderzoek over onze kennis van het huntingtine-eiwit, de mutatie die de ZvH veroorzaakt als nieuwe ontdekkingen over het mechanisme van de ZvH. Misschien kunnen deze op een dag worden gebruikt om nieuwe medicijnen te ontwerpen.
Foto of beeldvorming: Darryl Leja, NHGRI

Frederic Saudou (INSERM, Frankrijk) begon met een lezing over de functie van het huntingtine-eiwit. Dit eiwit wordt gecodeerd door het huntingtingtine-gen dat is gemuteerd bij patiënten met de ZvH. Het is tevens een van de grootste eiwitten die in ons lichaam worden gemaakt en het kleeft aan veel andere eiwitten in de cel. Hierdoor is het lastig voor wetenschappers om het te bestuderen. Het Saudou-lab is geïnteresseerd in de rol van het huntingtine-eiwit in vesikels. Dat zijn een soort bewegende blaasjes in de zenuwcellen die cruciaal zijn voor de hersenfunctie. Met behulp van ‘brain on a chip’-technologie kunnen wetenschappers kijken hoe de beweging van deze vesikels verandert bij patiënten met de ZvH en hoe hersencellen verbinding maken en samenwerken in hun huntingtonmodellen.

Vervolgens presenteerde Darren Monckton (Universiteit van Glasgow, VK) een update over het onderzoek van zijn groep naar somatische expansie. Zoals HDBuzz onlangs schreef, zou somatische expansie samenhangen met de ernst van de ZvH en de toename van de CAG-herhalingslengte in het huntingtine-gen in bepaalde cellen en weefseltypen. Dit kan leiden tot het vroeger optreden van symptomen. Onlangs hebben wetenschappers ontdekt dat bepaalde kleine veranderingen in de code van DNA-herstelgenen de mate waarin somatische expansie optreedt, kan beïnvloeden. Dit is logisch want uit de gegevens uit genoom-brede associatiestudie blijkt dat deze kleine variaties in de sequentie van DNA-herstelgenen een effect hebben op begin van de eerste symptomen. Inzicht in het precieze mechanisme en welke genen erbij betrokken zijn, zou veel mogelijkheden kunnen bieden om nieuwe therapieën voor de ZvH te ontwikkelen.

Hilal Lashuel (EPFL, Zwitserland) presenteerde vervolgens de recente bevindingen van zijn laboratorium over het gen TBK1 dat een rol zou spelen bij de ZvH. TBK1 kan het huntingtine-eiwit markeren met een speciaal label dat fosforylering wordt genoemd. Wanneer het huntingtine-eiwit wordt gemarkeerd door TBK1 overleven zenuwcellen veel beter in laboratoriummodellen. Het effect kan worden teruggedraaid als de activiteit van TBK1 wordt geblokkeerd. Als we TBK1 zouden kunnen activeren bij huntingtonpatiënten, zou dit een nieuwe manier kunnen zijn om de ZvH te behandelen.

De laatste presentatie van de wetenschappelijke sessie was van George McAllister (CHDI Foundation, VS) die sprak over veelbelovende nieuwe orale therapieën voor het verlagen van huntingtine. Hoewel deze nog niet beschikbaar zijn in de kliniek, zijn er een aantal bedrijven, waaronder Novartis en PTC, die huntingtineverlagende medicijnen ontwikkelen die als pil kunnen worden ingenomen. Dit zou betekenen dat toediening via een ruggenprik of via een injectie in de hersenen zou kunnen vermeden worden. Deze methodes worden momenteel wel gebruikt voor huntingtineverlagende therapieën in klinische onderzoeken. Onderzoekers hopen dat dit het voor patiënten gemakkelijker zou maken om het medicijn in te nemen. Een orale therapie zou ook betekenen dat het hele lichaam wordt behandeld, niet alleen de hersenen. Dit zou een bonuseffect geven want het is dan bijv. gemakkelijker om in het bloed te meten hoe goed het medicijn werkt. De effecten van het geneesmiddel zouden ook omkeerbaar zijn als de behandeling werd stopgezet. Er zijn echter veel potentiële problemen die wetenschappers zorgvuldig moeten evalueren. Is richten op het hele lichaam geschikter of zou dit zorgen voor ongewenste nevenverschijnselen. Preklinische en klinische onderzoeken zullen hopelijk antwoorden bieden en we kijken ernaar uit om over deze opwindende nieuwe therapieën te berichten in het komende jaar of zo.

Klinische studie en onderzoek updates

De volgende sessie werd voorgezeten door Jean-Marc Burgunder (Universiteit van Bern, Zwitserland) en concentreerde zich meer op de klinische onderzoeken die momenteel aan de gang zijn om nieuwe behandelingen voor de ZvH te vinden.

De sessie begon met een lezing van Sarah Tabrizi (UCL, VK) die inzichten presenteerde uit de open-label uitbreiding van Tominersen, de huntingtineverlagende therapie ontwikkeld door Roche. In dit vervolgonderzoek wordt gedurende 15 maanden gekeken naar de veiligheid van de behandeling op langere termijn bij een kleine groep van huntingtonpatiënten die nog geen symptomen hebben. Een van de belangrijkste bevindingen van het onderzoek was dat langer wachten tussen de doses het huntingtineniveau nog steeds voldoende verlaagde en dat een meer gespreid behandelingsregime ook resulteerde in minder negatieve bijwerkingen voor de behandelde patiënten. Dit behandelingsregime van 8 weken zal nu worden gebruikt in de GENERATION HD1-studie die moet nagaan of de behandeling met Tominersen de uitkomst voor huntingtonpatiënten verbetert. We weten dat dit medicijn het huntingtineniveau verlaagt wanneer we dat meten in het ruggenmergvocht van een behandelde patiënt. Dit is een goede indicator voor clinici voor het niveau in de hersenen. Nu moeten de wetenschappers nog uitzoeken of de verlaging van huntingtine voldoende is om de symptomen van de patiënt te verbeteren. De studie is nu volledig ingeschreven en we zijn de 791 huntingtonpatiënten van over de hele wereld die zich hebben aangemeld voor deze kritieke klinische proef, dankbaar. Ondanks de COVID19-pandemie stelt Roche dat het er hard gewerkt wordt om de risico’s van de lopende onderzoeken te beperken en de veiligheid van patiënten, clinici en huntingtonfamilies te garanderen.

Vervolgens presenteerde Anna Heinzmann (ICM Institut du Cerveau, Frankrijk) een update over de PRECISION-HD-studie, een andere huntingtineverlagende therapie, ontwikkeld door Wave. De therapie van Wave richt zich specifiek op de gemuteerde vorm van het huntington-gen. Dit zou een voorkeursbenadering kunnen zijn aangezien het de niveaus van het niet-gemuteerde huntingtine-eiwit intact laat. Deze behandeling is echter alleen beschikbaar voor patiënten met een specifieke streepjescode in hun DNA. Zo richt het medicijn zich enkel op de gemuteerde versie van het HTT. Niet elke patiënt komt dus in aanmerking. Tot nu toe hebben de wetenschappers van Wave aangetoond dat hun therapie veilig is bij patiënten. In het eerste kwartaal van 2021 zullen meer bevindingen volgen. We hopen dat ze aangeven hoe goed dit medicijn werkt om het gemuteerde huntingtine-eiwit te verminderen .

Er werden veelbelovende updates gepresenteerd over huntingtineverlagende therapieën en andere soorten medicijnen die wetenschappers hebben ontworpen met de bedoeling om de progressie van de ZvH te vertragen of te stoppen.
Er werden veelbelovende updates gepresenteerd over huntingtineverlagende therapieën en andere soorten medicijnen die wetenschappers hebben ontworpen met de bedoeling om de progressie van de ZvH te vertragen of te stoppen.

De volgende presentatie gaf een overzicht van het onderzoek naar de natuurlijke historie van de ZvH, SHIELD HD. Deze studie wordt uitgevoerd door Triplet Therapeutics. Anne Rosser (Universiteit van Cardiff, VK) legde uit hoe dit onderzoek de basis zal leggen voor toekomstige klinische onderzoeken die gericht zijn op het herstel van DNA-schade. Triplet heeft in de huntingtonmuismodellen aangetoond dat het verlagen van bepaalde DNA-schadeherstellende eiwitten, het proces van somatische expansie van de CAG-herhaling kan stoppen. Door op deze manier de somatische expansie aan te pakken, hoopt Triplet de onderliggende pathologie van de ZvH te behandelen. Ze voeren dit onderzoek naar het natuurlijke verloop van de ziekte uit om ontwerpers van toekomstige klinisch onderzoeken te informeren over de maatregelen die moeten genomen worden om bij patiënten erachter te komen of hun therapie werkt. De patiënten die aan dit onderzoek deelnemen, zullen in de loop van 2 jaar door clinici worden beoordeeld met een verscheidenheid aan methoden en zowel de gegevens als de stalen (zoals bloed) die van de patiënten worden afgenomen, zullen van cruciaal belang zijn voor wetenschappers om de toekomstige klinische onderzoeken beter vorm te geven.

Bernhard Landwehrmeyer (Universiteit van Ulm, Duitsland) hield de volgende lezing over PROOF-HD. Dit onderzoek zal de mogelijkheid beoordelen om huntingtonpatiënten met het medicijn Pridopidine te behandelen. Wetenschappers hebben ondertussen een beter idee over de werking ervan. Pridopidine zou werken via een zenuwcelreceptor die sigma 1-receptor wordt genoemd. Verondersteld wordt dat Pridopidine deze receptor activeert en een verscheidenheid aan stroomafwaartse effecten heeft. Hierdoor zouden de onderzoeksresultaten bij huntingtonpatiënten verbeteren. Hoewel eerdere onderzoeken met Pridopidine teleurstellende resultaten hadden, hoopt dit nieuwe onderzoek op betere resultaten door het middel veel langer toe te dienen aan beginnende patiënten.

Ralf Reilmann (George Huntington Instititut, Duitsland) presenteerde een update over de uniQure AAV-gentherapie die ook gericht is op het verlagen van huntingtine. De AMT-130-therapie van uniQure wordt toegediend tijdens een eenmalige hersenoperatie. Deze op virussen gebaseerde benadering verandert het DNA van de patiënt onomkeerbaar en de behandeling resulteert in verlaagde huntingtineniveaus. Wetenschappers hebben al kunnen aantonen dat deze behandeling zowel veilig als effectief is om huntingtine te verlagen in kleine zowel als in grote diermodellen van de ZvH zoals bijvoorbeeld in ratten, varkens en apen. De huidige AMT-130-01-studie zal kijken hoe dit zich vertaalt in mensen en of het medicijn nog steeds veilig is bij de kleine groep patiënten die het zal toegediend krijgen. 26 patiënten zullen deze behandeling via een hersenoperatie krijgen en zij zullen worden gevolgd in gespecialiseerde huntingtonklinieken over de hele wereld. De inschrijving voor het onderzoek is momenteel gaande in de VS.

Anne-Catherine Bachoud-Levi (INSERM, Frankrijk) hield een lezing over de klinische studie MIG-HD. Deze studie onderzocht het gebruik van stamcellen bij de behandeling van de ZvH in een lange klinische studie van meer dan 10 jaar. Hoewel de geteste behandeling in dit specifieke onderzoek niet succesvol was voor de behandeling van de ZvH, hebben de wetenschappers veel geleerd over de beste praktijken voor dit soort behandeling met stamceltransplantaties. Sinds deze studie zijn er enorme doorbraken geweest in onze kennis over stamcellen. Bachoud-Levi en haar team zijn hoopvol dat nieuwe op stamcellen gebaseerde therapieën in de toekomst huntingtonpatiënten kunnen helpen.

De laatste spreker van de dag was Hugh Rickards (Universiteit van Birmingham, VK) over het recht op een eerlijke toegang tot effectieve medicijnen voor huntingtonpatiënten nl. het HEATED project. Aangezien er een toenemend aantal zeer beloftevolle medicijnen in klinische onderzoek zijn, verwachten veel mensen in de huntingtononderzoeksgemeenschap dat er een paar kunnen goedgekeurd worden voor gebruik. Het is echter waarschijnlijk dat deze erg duur zullen zijn waardoor niet alle patiënten ze zouden kunnen aanschaffen. Rickards werkt eraan om de uitdagingen van de betaalbaarheid en toegankelijkheid van huntingtonmedicijnen beter te begrijpen zodat zoveel mogelijk patiënten toegang krijgen eens deze therapieën beschikbaar komen.

Online herbekijken

Je kan alle presentaties online bekijken op de EHDN website. Voor meer informatie over de lopende klinische onderzoeken, bezoek HD Trial Finder.

Dr. Harding verklaart geen belangenconflicten. Prof Wild is een onderzoeker en lid van de adviesraad van de klinische onderzoeksprogramma's van Roche en Triplet Therapeutics. Voor meer informatie over het beleid rondom mogelijke belangensconflicten, zie FAQ…