Geschreven door Dr Anna Pfalzer Bewerkt door Dr Ed Wild Vertaald door Vik Hendrickx

Op de recente jaarlijkse conventie van de Huntington’s Disease Society of America (http://hdsa.org ) in Boston, heeft UniQure cruciale details aangekondigd aangaande zijn geplande klinische proef met zijn experimentele therapie, AMT-130. We schreven eerder over AMT-130 (https://nl.hdbuzz.net/267 ), dus dit artikel behandelt de basisprincipes en wat er zojuist is aangekondigd.

Huntingtine verlagende gentherapie in een notendop

AMT-130 is een huntingtine verlagende behandeling, omdat het de productie van het schadelijke mutante huntingtine-eiwit - dat schadelijk is voor neuronen en de oorzaak is van de ziekte van Huntington - wil verminderen.

Er wordt een virus gebruikt om AMT-130 in de hersenen af te leveren. Eenmaal daar, programmeert het virus neuronen met nieuwe instructies om een huntingtine-verlagend molecuul te produceren.
Er wordt een virus gebruikt om AMT-130 in de hersenen af te leveren. Eenmaal daar, programmeert het virus neuronen met nieuwe instructies om een huntingtine-verlagend molecuul te produceren.

AMT-130 verschilt echter op verschillende belangrijke manieren van de momenteel lopende antisense oligonucleotide (ASO) -proeven, uitgevoerd door Roche (https://nl.hdbuzz.net/272 ) en Wave Life Sciences (https://nl.hdbuzz.net/245).

AMT-130 is een gentherapie, wat betekent dat het de genetische opbouw van de behandelde patiënt permanent wil veranderen. AMT-130 probeert niet de ZvH-mutatie te verwijderen - dat is veel moeilijker te bereiken dan u misschien denkt. In plaats daarvan gebruikt AMT130 een onschadelijk virus dat bekend staat als een adeno-geassocieerd virus (AAV) en dat een klein extra stukje genetische code aan neuronen toevoegt. Die code is een set instructies voor het maken van een huntingtine verlagend geneesmiddel.

Zodra een neuron is behandeld met AMT-130 zal het continu extra kopieën van het nieuwe huntingtine-verlagende molecuul produceren. Dus terwijl het neuron nog steeds het schadelijke ZvH-gen bevat en nog steeds berichten verzendt om het gemuteerde huntingtine-eiwit te maken, zal het tegelijkertijd een nieuwe set instructies produceren om het huntingtine-bericht te verwijderen. Het resultaat zou een zeer langdurende productiedaling van het schadelijke eiwit moeten zijn - mogelijk levenslang.

Hoe zit het met de test?

UniQure heeft enkele voorlopige maar belangrijke details over zijn geplande proef aangekondigd in een verklaring aan de ZvH-gemeenschap (https://hdsa.org/wp-content/uploads/2019/06/uniQure-AMT-130-Message-to-HD -gemeenschappelijk-HDSA-Conv.pdf ). Dit is wat we tot nu toe weten.

De focus van de eerste studie ligt op veiligheid en verdraagbaarheid: uitzoeken of er schadelijke of onaangename effecten zijn als gevolg van een AMT-130 behandeling.

UniQure neemt ook werkzaamheid op in de vooropgestelde doelen van het onderzoek: dat wil zeggen een idee krijgen of de behandeling doet wat zij zou moeten doen. In bredere zin betekent dit het vertragen van de progressie van de ziekte. Het is theoretisch mogelijk, maar zeer onwaarschijnlijk, dat deze kleine eerste proef bewijs zal leveren van vertraagde progressie. Een beter haalbaar doel is om te testen of de behandeling de productie van huntingtine vermindert, wat we kunnen meten met technieken die we op HDBuzz reeds hebben beschreven (https://nl.hdbuzz.net/197).

De AMT-130-proef zal uitgevoerd worden in klinische ZvH-locaties in de Verenigde Staten. We weten nog niet op welke locaties of hoeveel. Dit wordt later publiek gemaakt. UniQure hoopt voor het einde van 2019 met het inschrijven van patiënten te beginnen.

Aan de proef zullen slechts 26 patiënten deelnemen met vroege symptomen van de ziekte. Dat betekent mensen met onwillekeurige bewegingen, binnen de eerste paar jaar nadat de diagnose ‘officieel’ werd vastgesteld door een neuroloog. De leeftijdscategorie is 25 tot 65 jaar.

Behandeling met AMT-130 vereist ingrijpende hersenchirurgie die risico's met zich meebrengt. Dit geldt voor alle momenteel geplande 'gentherapie'-behandelingen.
Behandeling met AMT-130 vereist ingrijpende hersenchirurgie die risico’s met zich meebrengt. Dit geldt voor alle momenteel geplande ‘gentherapie’-behandelingen.

Het is ongebruikelijk maar uniQure heeft een ondergrens van minimum 44 CAG-herhalingen in het ZvH-gen ingesteld. Ongeveer 50% van mensen met een positieve genetische test voor de ZvH hebben tussen de 40 en 45 herhalingen, dus deze ondergrens kan heel wat mensen uitsluiten.

De 26 patiënten worden willekeurig verdeeld in twee groepen. 16 patiënten ontvangen een actieve behandeling met AMT-130 in een lage of een hoge dosis. 10 patiënten zullen een “imitatie”-behandeling ondergaan. Dit wordt ook placebo- of schijnbehandeling genoemd.

Het potentieel grote voordeel van een behandeling met AMT-130 is dat deze slechts eenmaal per deelnemer hoeft te worden uitgevoerd. Maar er is ook een groot nadeel. Het gaat om hersenchirurgie uitgevoerd onder algemene verdoving. Tussen de twee en zes kleine gaatjes worden in de schedel geboord en dunne buisjes, katheters genoemd, worden in de hersenen ingebracht. De AMT-130-cocktail wordt vervolgens via deze buisjes in de hersenen geïnjecteerd. Patiënten die zijn toegewezen aan de imitatiebehandeling ondergaan ook algemene anesthesie waarbij ondiepe gaten in de buitenste laag van de schedel worden geboord, zonder er echt doorheen te gaan. Er zijn geen buisjes of injecties mee gemoeid.

Het doel van de imitatiegroep is om erachter te komen of eventuele effecten - zowel gunstige als schadelijke - die men in de studie vaststelt, worden veroorzaakt door ofwel de AMT-130-therapie zelf, ofwel door het placebo-effect (de psychologische boost die het gevolg is van een klinische studie ), ofwel door effecten van de anesthesie en chirurgie. Patiënten worden gedurende 18 maanden intensief opgevolgd met onderzoeken, waaronder MRI-scans en lumbale (ruggenmerg) puncties. Aan patiënten in de actieve groep zal vervolgens worden gevraagd om gedurende 5 jaar jaarlijks terug te keren voor bezoeken.

Het neurochirurgisch team zal weten welke patiënten in welke groep zitten, de patiënt en het ZvH-onderzoeksteam weten dat niet. Dit betekent dat het onderzoek dubbelblind is en het placebo-effect helpt te minimaliseren. Hierdoor kan het onderzoek zijn wetenschappelijke doel bereiken: uitzoeken of het medicijn veilig is en of het werkt.

Het voordeel voor patiënten die zijn toegewezen aan de imitatiegroep is dat 18 maanden na hun mini-operatie, als een onafhankelijke beoordeling van de onderzoeksgegevens bevredigend is, ze worden uitgenodigd om een volledige behandeling met AMT-130 te ondergaan in een tweede, grotere operatie.

Risico en beloning

Het belangrijkste potentiële voordeel van AMT-130 is ook het grootste potentiële nadeel. Het is een gentherapie, dus er wordt verwacht dat een enkele behandeling een permanente impact zal hebben.

Als alles volgens plan verloopt, is het een behandeling die vroeg na een positief genetisch testresultaat kan worden toegepast en langdurige, mogelijk levenslange voordelen biedt. Het kan de ziektevoortgang afremmen of zelfs het ziektebegin vertragen zonder dat terugkerende doseringen noodzakelijk zouden zijn.

AMT-130 wordt geïnjecteerd in een diep deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd, hier oranje weergegeven. Het striatum wordt vroeg in de ZvH aangetast, maar zal het virus de huntingtine-verlagende behandeling voldoende verspreiden om voordelen voor patiënten te produceren?
AMT-130 wordt geïnjecteerd in een diep deel van de hersenen dat het striatum wordt genoemd, hier oranje weergegeven. Het striatum wordt vroeg in de ZvH aangetast, maar zal het virus de huntingtine-verlagende behandeling voldoende verspreiden om voordelen voor patiënten te produceren?

Als de behandeling echter schadelijke bijwerkingen zou hebben, kunnen ook deze langdurig zijn - en is er geen manier om de behandeling uit te schakelen nadat deze is toegediend. Als een puur fictief voorbeeld, wat als de behandeling om wat voor reden ook een verslechtering van de bewegingscontrole, een versnelling van de ziektevoortgang of een permanent gevoel van misselijkheid veroorzaakt? Patiënten kunnen achterblijven met ernstige symptomen of zelfs handicaps. Het medische team zou er alles aan doen om deze te behandelen, maar de behandeling terugdraaien of uitschakelen is niet mogelijk.

Een ander belangrijk detail is dat AMT-130 ontworpen werd om de productie van beide vormen van het huntingtine-eiwit te verminderen. Niet alleen de schadelijke mutante vorm wordt onderdrukt, maar ook zijn onschuldige ‘normale’ tegenhanger, die wetenschappers ‘wild-type’ noemen. Een zorg is dat het terugdringen van wild-type huntingtine in de hersenen van volwassenen met de ZvH met eigen risico’s kan gepaard gaan, die eventuele voordelen van het verlagen van het gemuteerde eiwit zouden kunnen onderdrukken. Deze zorgen komen grotendeels voort uit experimenten met muizen, die allemaal grote verschillen vertonen met menselijke patiënten. Op dit moment zijn de werkelijke effecten van het verlagen van wildtype huntingtine bij patiënten onbekend. Hopelijk zullen belangrijke inzichten hierover worden verkregen uit de twee lopende programma’s voor het verlagen van de huntingtine met medicijninjecties in de wervelkolom: Roche’s RG6042, die beide vormen van het eiwit verlaagt, en Wave’s Precision-HD-programma, dat probeert enkel de mutante vorm selectief te verlagen.

AMT-130 is getest op dieren en het zou niet worden toegelaten om door te gaan met een proef op mensen als er onaanvaardbare risico’s bekend waren. Maar alleen mensen kunnen ons vertellen welke de voor- en nadelen kunnen zijn. Bovenop de risico’s van chirurgie, worden patiënten die vrijwillig overwegen in dit onderzoek te stappen, grondig geïnformeerd over de mogelijke risico’s, zonder te mogen verwachten dat zij persoonlijk voordeel zullen halen uit hun deelname. Deze vrijwilligers zal worden gevraagd om een aanzienlijk offer te brengen namens anderen - degenen die zich aanmelden voor deze proef behoren tot de grootste individuele helden van de ZvH-gemeenschap.

Een belangrijk voordeel

Hier bij HDBuzz heet onze favoriete cocktail Wezenlijke Hoop. Het bestaat uit gelijke delen optimisme en realisme. Na onze eerdere berichtgeving over therapieën die het huntingtine verlagen, hebben we feedback ontvangen dat we soms te positief zijn, of soms te negatief (het woord “HDBuzzKill” werd te pas en te onpas gebruikt en we vinden dat goed). Misschien betekent dit dat we het goed hebben - maar het is aan jou om te beslissen.

We moedigen al onze lezers aan om informatie uit meerdere bronnen in te winnen. Ons ‘Tien gouden regels’-artikel (https://nl.hdbuzz.net/044 ), gepubliceerd in 2011, kan je misschien helpen een kritische geest te cultiveren die open staat voor coole nieuwe ideeën, maar ook gezond sceptisch blijft tegenover hype. We zijn absolute voorstanders van ZvH-familieleden die zich aanmelden voor onderzoeksprojecten, ook voor klinische proeven. Dit is de enige manier om ooit echte vooruitgang te boeken in de strijd tegen de ZvH. We moedigen iedereen aan die overweegt zich kandidaat te stellen om de pro’s en de contra’s af te wegen vooraleer zich aan te melden en advies in te winnen bij verstandige mensen waarin je vertrouwen stelt.

Onze visie op AMT-130: de eerste huntingtine-verlagende gentherapietest kan de weg effenen voor een nieuwe generatie werkelijk revolutionaire geneesmiddelen. De deelnemers zijn niet minder dapper dan de astronauten die vijftig jaar geleden op het oppervlak van de maan zijn gestapt. Met een aanzienlijk persoonlijk risico melden ze zich aan om een niet zo kleine stap in het onbekende te zetten, in de hoop een gigantische sprong voorwaarts te maken voor de ZvH-gezinnen.

Wij houden jullie op de hoogte als er zich nieuwe ontwikkelingen voordoen in deze en andere programma’s in verband met huntingtine verlagende studies.

Anna Pfalzer heeft geen belangenconflicten te verklaren. Ed Wild is in dienst van het University College London en werkt samen met meerdere commerciële bedrijven om ze te helpen bij het ontwikkelen van ZvH-behandelingen: hij heeft advieswerk verricht en / of zijn team heeft onderzoeksfinanciering ontvangen van Roche, Ionis, Wave Life Sciences, UniQure, Mitoconix, Triplet en Loqus23. Het team heeft een onbetaalde onderzoekssamenwerking opgezet met uniQure, het onderwerp van dit artikel. Hij heeft geen financieel belang bij de uitkomst van dit therapeutische programma. Voor meer informatie over het beleid rondom mogelijke belangensconflicten, zie FAQ…