Precisie huntingtin-verlagende geneesmiddelonderzoeken richten zich op het mutante eiwit

Een nieuw spannend hoofdstuk in de behandeling van de ziekte van Huntington (HD) begint net – WAVE Life Sciences heeft PRECISION-HD1 en 2 aangekondigd, klinische studies van twee nieuwe geneesmiddelen die het mutante Huntington-ziekte eiwit verlagen. We zijn enthousiast over deze nieuwe benadering van huntingtin-verlagende therapieën, maar het zijn nog vroege dagen en we hebben nog een lange weg te gaan om te bewijzen dat ze veilig en effectief zijn bij mensen.

Waarom proberen we de hoeveelheid huntingtin-eiwit te verlagen?

Als genen de instructiehandleiding zijn die onze cellen gebruiken om ons lichaam te maken, dan is DNA de taal waarin de handleiding is geschreven. Elk hoofdstuk maakt een ander eiwit, en het zijn deze duizenden verschillende eiwitten die alle cellen van ons lichaam vormen. Officieel heet het HD-gen HTT en het eiwit waarvan het de instructies bevat heet huntingtin.

Mensen hebben twee kopieën van het HTT-gen, HD ontstaat wanneer een mutatie één kopie te groot maakt. Het uitgebreide eiwit gemaakt van deze mutante kopie van het gen is giftig voor onze cellen, vooral die in de hersenen. We weten dat het verlagen van het niveau van mutant huntingtin-eiwit in HD-muismodellen de symptomen die doen denken aan HD aanzienlijk verbetert, wat hoop geeft dat vergelijkbare behandelingen bij mensen effectief kunnen zijn.

Wat is huntingtine-verlaging?

Op dezelfde manier als we hebben gedaan met veel antibiotica en kankergeneesmiddelen, kunnen we profiteren van een van de natuurlijke processen van de natuur om het huntingtin-eiwit te onderdrukken. In dit geval is het een manier waarop cellen hun eigen DNA onderhouden en kopiëren.

Het DNA dat zich in onze cellen bevindt bestaat meestal uit twee in elkaar gedraaide DNA-strengen, om elkaar heen gekruld in de bekende dubbele helix vorm. Deze gepaarde strengen stellen de cel in staat om hun DNA te repliceren of kopiëren door elke streng uit elkaar te trekken en als sjabloon te gebruiken voor een nieuwe kopie. Op verschillende punten in dit proces gebruiken cellen RNA als een soort steiger om DNA te helpen repliceren. Wanneer het kopiëren klaar is moeten deze steigers worden weggenomen, dus cellen zijn heel efficiënt geworden in het afbreken van stukjes RNA en DNA die aan elkaar gebonden zijn.

Cellen gebruiken RNA voor een ander doel, namelijk het overbrengen van genetische boodschappen door cellen. Wanneer een cel een specifiek eiwit nodig heeft – bijvoorbeeld het Huntingtin-eiwit – om hun functie uit te voeren, wordt er een verzoek gestuurd naar de DNA-managers van de cellen. DNA is kostbaar – als we ons DNA verprutsen krijgen we kanker, of gaan dood – dus de cellulaire managers van het DNA maken een kopie van het gevraagde gen. De kopie wordt niet gemaakt in DNA, maar in de taal van RNA. Dit RNA-bericht – genaamd mRNA – wordt gebruikt door de productiefabrieken van de cellen om meer huntingtin-eiwit te maken.

Dit tussenliggende mRNA dat informatie transporteert tussen DNA en eiwit-makende machines is het doelwit van huntingtin-verlagende geneesmiddelen. Het doel van deze geneesmiddelen is om op verschillende manieren dit bericht te vernietigen, waardoor de eiwit-makende machines van de cel de instructies voor het maken van een specifiek eiwit wordt ontzegd.

Wat heeft dit te maken met HD? Hier komen antisense oligonucleotiden, of ‘ASO’s’, om de hoek kijken. ASO’s komen niet natuurlijk voor, maar worden gemaakt door wetenschappers om de cel te misleiden zodat het een specifiek messenger RNA-molecuul vernietigt. In wezen lijken ASO’s op korte stukjes DNA die zijn aangepast om cellen binnen te kunnen komen. Eenmaal binnen plakt de ASO aan één specifieke sequentie, die alleen wordt gevonden in het messenger RNA van het HD-gen.

Herinner je de steigers voor het kopiëren van DNA en hoe ze worden opgeruimd? Wanneer cellen een stuk DNA (de ASO, in dit geval) zien vastgeplakt aan een stuk RNA (het HD-bericht), denken ze dat het een stuk steiger is dat is achtergebleven en vernietigen het. Voilà, we hebben een cel misleid om slechts één van de vele tienduizenden RNA-moleculen die zich in die cel bevinden te vernietigen.

Een grote uitdaging is het krijgen van deze gefabriceerde ASO’s in de hersenen omdat ze niet over de wanden van de bloedvaten in onze hersenen kunnen komen. We hebben dit kunnen omzeilen door ze direct in de cerebrospinale vloeistof (CSF) te injecteren, de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omringt en beschermt. Vandaar worden de ASO’s opgenomen in hersencellen waar ze hun doeleiwit ongeveer een maand blijven onderdrukken, waarna er meer moet worden geïnjecteerd.

Hoe verschilt dit van de lopende ASO-studie?

Ionis pharmaceuticals zijn momenteel bijna aan het einde van een spannende klinische studie met een ASO die zich richt op het huntingtin RNA. De Ionis ASO maakt geen onderscheid tussen RNA afkomstig van de normale en mutante kopie van het gen, dus het verlaagt de hoeveelheid van zowel het normale als mutante eiwit. Dit is een van de redenen waarom we zo voorzichtig vooruitgaan met deze behandeling – het verlagen van de hoeveelheid normaal eiwit kan wel veilig zijn, maar zou ook potentieel schadelijk kunnen zijn op de lange termijn. We weten dat het hebben van het normale eiwit heel belangrijk is voor de ontwikkeling van een baby. Studies bij verschillende dieren hebben echter aangetoond dat het gedeeltelijk onderdrukken van zowel normale als mutante versies met ongeveer 50% bij volwassenen veilig is en symptomen verbetert.

Wat WAVE heeft gedaan zou deze problemen kunnen omzeilen omdat hun twee geneesmiddelen specifiek gericht zijn op het mutante gen, terwijl ze de normale kopie met rust laten. Ze doen dit door te mikken op kleine genetische verschillen in DNA genaamd single nucleotide polymorfismen, of ‘SNP’s’ (uitgesproken als ‘snips’). Denk aan deze SNP’s als verschillende gekleurde linten die aan een vlieger hangen. Iedereen met HD laat twee vliegers vliegen – een ‘goede’ en een ‘slechte’. Stel je de ASO voor als een drone die de slechte vlieger wil neerschieten. Helaas kan de drone het verschil tussen de vliegers zelf niet zien. Het kan echter wel de verschillende gekleurde linten in de staart herkennen en schieten op het lint in plaats van de vlieger is net zo goed wat betreft het neerhalen van het hele ding.

WAVE ontwierp ASO’s die zich richten op twee SNP’s in het HTT-gen, daarom starten ze twee aparte klinische studies. Deze SNP’s werden gekozen omdat hun sequenties meestal verschillend zijn in het normale en mutante HTT-gen: de linten op dat punt in de staarten van de goede en slechte vliegers zijn meestal een andere kleur, herkenbaar door de drone. Op de locatie van de eerste SNP, die in wetenschappelijke taal ‘rs362307’ wordt genoemd, heeft de helft van HD-patiënten verschillende gekleurde linten in hun goede en slechte vliegers. Voor de tweede SNP, ‘rs362331’, zijn er verschillende gekleurde linten bij 40% van HD-patiënten. Over het geheel genomen zouden ten minste twee derde van de mensen met HD in Europa en de VS verschillende linten moeten hebben die een van deze geneesmiddelen in staat stellen de slechte vlieger neer te schieten.

Helaas betekent dit dat ongeveer een derde van de mensen dezelfde linten heeft op deze punten op zowel de goede als slechte vliegers, dus deze geneesmiddelen zouden zich niet specifiek richten op het mutante HTT-gen. Mochten de geneesmiddelen echter werken bij mensen, dan zou er een sterke prikkel zijn om te kijken naar het ontwikkelen van nieuwe ASO’s die zich richten op andere linten.

Wat is het bewijs dat deze geneesmiddelen zullen werken?

Deze studies van WAVE zijn enigszins uniek, omdat het bedrijf geen studies heeft uitgevoerd in HD-diermodellen met hun specifieke geneesmiddelen. Muizen, en andere dieren geliefd bij onderzoekers, hebben ook twee kopieën van het HD-gen. Er is echter veel meer genetische variatie tussen mensen en muizen dan er is tussen mensen onderling. Dit betekent dat de SNP-variaties waarop WAVE’s ASO’s zich richten niet worden gedeeld met muizen, en dus niet in hen kunnen worden getest.

Wat heeft WAVE gedaan? De specifieke geneesmiddelen ontworpen door WAVE zijn getest in cellen in een petrischaal, waar ze met succes het mutante eiwit verlaagden terwijl ze de normale versie relatief onaangeroerd lieten. Onderzoekers bij WAVE redeneren dat – voor HD – de zaak voor het verlagen van het HD-gen zo duidelijk is dat aanvullende dierstudies tijdverspilling zouden zijn.

Dit betekent niet dat deze studies niet veilig zijn – voordat een geneesmiddel aan mensen wordt toegediend, zelfs experimenteel, moet het grondig worden getest in dieren om ervoor te zorgen dat het niet giftig is. WAVE heeft het werk dat ze hebben gedaan in dieren om te bewijzen dat deze geneesmiddelen niet-giftig zijn niet publiekelijk gedetailleerd, maar wees ervan verzekerd dat de regelgevingsinstanties die verantwoordelijk zijn voor het laten doorgaan van deze studies de resultaten van dergelijke experimenten zullen hebben gezien.

Hoe zijn de studies georganiseerd?

De WAVE-studies worden officieel fase 1b/2a studies genoemd. Een fase 1 studie is er een waarbij het primaire doel van de studie is om te begrijpen of het geneesmiddel veilig is bij een klein aantal vrijwilligers. Normaal gesproken wordt een fase 2 studie uitgevoerd bij een iets groter aantal mensen, met als doel een beetje bewijs te verzamelen dat het geneesmiddel zou kunnen werken. In dit geval, omdat iedereen zo snel mogelijk wil bewegen, heeft WAVE de studie gestructureerd om aspecten van een fase 1 en 2 studie te combineren. Dit betekent dat ze zullen testen of het geneesmiddel giftig is (fase 1), maar ook of het impact heeft op verschillende belangrijke symptomen van HD (fase 2).

Vergelijkbaar met de lopende Ionis-studie, zal WAVE’s geneesmiddel in de CSF worden geïnjecteerd door lumbale punctie. Dit stelt onderzoekers in staat om een beetje van de spinale vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omringt te verzamelen, waarin we nu niveaus van het schadelijke huntingtin-eiwit kunnen meten. We hopen dat dit WAVE in staat zal stellen om daadwerkelijk te meten wat ze proberen te doen, namelijk de niveaus van het mutante huntingtin-eiwit in de hersenen verlagen.

Hoe kan iemand in de studie komen?

WAVE wil wereldwijd 50 mensen met HD rekruteren voor elk van de twee studies. Dat is een klein aantal, maar als het geneesmiddel veilig is zullen ze overgaan naar grotere studies met meer mensen om te kijken of het daadwerkelijk werkt. De huidige studie zal beginnen in Canada, dan zullen patiënten worden ingeschreven in Europa en de VS. Om in aanmerking te komen moet je een volwassene zijn ouder dan 18 jaar, en moet je zijn begonnen met het ontwikkelen van symptomen. Er is geen manier om te zien welke kleur de linten in je DNA hebben door alleen naar je te kijken, dus geschikte mensen zullen een genetische test hebben en als ze een van de twee SNP’s hebben zullen ze worden opgenomen in de studie. De beste manier om betrokken te raken is om je interesse in onderzoek uit te spreken bij je klinische team.

Wat betekent dit voor de ZvH?

We hopen allemaal dat de Ionis ASO het eerste geneesmiddel zal zijn dat HD vertraagt of stopt. Het is echter belangrijk om te beseffen dat dit de eerste keer is dat deze geneesmiddelen bij mensen worden gebruikt. Hoewel ze muizen veel beter maakten, zijn mensen een heel andere soort. Zelfs als ze het eiwitniveau bij volwassenen verlagen, zijn ze misschien niet effectief omdat schade die eerder in het leven is aangericht onherstelbaar is. Ze zouden ook bijwerkingen bij mensen kunnen hebben die niet bij muizen voorkwamen. Hoewel WAVE’s geneesmiddelen het niveau van het normale eiwit niet zouden moeten beïnvloeden, zouden ze kunnen reageren met andere RNA’s waardoor hun eiwitniveaus worden verlaagd. We zijn echter enthousiast en optimistisch over huntingtin-verlagende behandelingen, en WAVE’s nieuwste verfijning ziet eruit alsof het een spannende vooruitgang zou kunnen zijn.

Meer informatie

• Details van de PRECISION-1 studie op clinicaltrials.gov
• Details van de PRECISION-2 studie op clinicaltrials.gov
• WAVE’s persbericht over het onderzoeksprogramma
• Onze recente update over de Ionis huntingtin-verlagende studie