Vandaag zagen we de publicatie van het eerste manuscript met een beschrijving van een huntingtineverlagend onderzoek bij patiënten met de ziekte van Huntington. Deze studie, gefinancierd door Ionis en Roche, leverde duidelijk bewijs dat onderzoekers op een veilige manier, huntingtine-eiwit kunnen verminderen in het ruggenmergvocht. Een overzicht van deze resultaten is eerder medegedeeld, maar dit manuscript geeft belangrijke nieuwe informatie over de resultaten van deze opmerkelijke proef. Wat hebben we geleerd?

Huntingtine verlagen: een beetje achtergrond

De ziekte van Huntington (ZvH) wordt veroorzaakt door een enkele mutatie in een gen dat we het ZvH-gen noemen. Zoals de meeste genen, wordt het ZvH-gen door cellen gebruikt als instructies om een kleine cellulaire machine, een eiwit, te maken. Dit eiwit noemen we huntingtine. De genetische mutatie die de ZvH veroorzaakt, verandert ook dit eiwit, dat we mutant huntingtine noemen.

Hoewel de ZvH-symptomen complex zijn, heeft de ziekte een vrij eenvoudige genetica. Als je een enkele mutante kopie van het ZvH-gen van je moeder of vader erft, zul je de ZvH ontwikkelen. Omdat we weten dat we een mutant ZvH-gen moeten hebben om ZvH-symptomen te ontwikkelen, kunnen we dan het proces van het maken van het mutante huntingtine-eiwit beïnvloeden? Zo ja, zou dat de progressie van de ZvH vertragen of voorkomen?

Die algemene benadering, die we huntingtineverlaging noemen, is al een aantal jaren een belangrijk aandachtspunt van ZvH-onderzoekers, en verschillende bedrijven streven dit doel na. Twee bedrijven, Ionis en Roche Pharma, beheren het meest geavanceerde programma in samenwerking met een aantal academische onderzoekers over de hele wereld, geleid door Prof. Sarah Tabrizi, University College London.

We hebben eerder de eerste resultaten van de eerste menselijke studie door Ionis en Roche besproken hier, die nadien zijn bijgewerkt hier en hier.

Het is boeiend dat vandaag het eerste officiële manuscript is vrijgegeven dat deze huntingtineverlagende inspanningen bij ZvH-patiënten beschrijft. En het geeft nieuwe informatie over het eerste onderzoek. De focus van deze studie lag op de veiligheid van een behandeling met een huntingtineverlagende medicijn, een antisense- oligonucleotide of ASO.

Eindpunten, eindpunten, eindpunten

Zoals in elke klinische studie omvatte deze studie een aantal eindpunten. Eindpunten zijn slechts het doelwit of doel dat u met uw studie wilt bereiken. In toekomstige ZvH-onderzoeken kan dit dingen omvatten als verbeterd bewegen of denken. Maar voor een nieuw medicijn dat nog nooit in mensen is getest, is het eindpunt altijd veiligheid, veiligheid en veiligheid.

Formeel zeggen onderzoekers dat veiligheid het primaire eindpunt van het onderzoek is. Dit betekent alleen dat dit het enige criterium is dat we zullen gebruiken om te beoordelen of de proef een succes of een mislukking is. Als het medicijn onveilig blijkt te zijn, mislukt het onderzoek. Als er geen zorgen over de veiligheid zijn, is het onderzoek een succes.

Hoewel we natuurlijk liever zouden kunnen zeggen of een medicijn veilig is en of het tegen de symptomen van ZvH helpt, kunnen we beide doelen niet bereiken in de loop van een enkele studie. Dit komt omdat er grote aantallen deelnemers, vele honderden, nodig zijn om te bepalen of een medicijn de ZvH-symptomen beïnvloedt. Maar voor een veiligheidsstudie willen we een zo klein mogelijke groep behandelen om zo het aantal mensen dat voor de eerste keer aan het risico wordt blootgesteld, te beperken.

Hoewel studies meestal één primair eindpunt hebben, zijn onderzoekers nieuwsgierig naar andere mogelijke effecten van hun medicijn op ZvH-gerelateerde veranderingen. Deze andere metingen worden secundaire eindpunten genoemd. Deze term helpt ons te herinneren dat het belangrijkste, of primaire, doel van het onderzoek is om de veiligheid te bepalen, maar we hebben veel secundaire metingen die we willen onderzoeken.

De gepubliceerde studie omvatte een groot aantal secundaire eindpunten, gericht op de ZvH-symptomen van de deelnemers, hersenscans en laboratoriumtests om specifieke merkers in het bloed en het ruggenmergvocht te meten. Het nieuwe manuscript is boeiend omdat het de eerste kans is om naar onbewerkte gegevens te kijken die door het onderzoek zijn gegenereerd. De interessante resultaten van sommige secundaire eindpunten worden hieronder besproken, maar het is belangrijk om te onthouden dat het bepalen van de veiligheid het primaire doel was van iedereen die aan deze studie werkte.

Geen ernstige bijwerkingen

“Als we weten dat we het ZvH-gen moeten hebben om de symptomen van de ziekte te ontwikkelen, zouden we dan kunnen tussenkomen bij de productie van het mutante huntingtine-eiwit? En als dat zo is, zou dit de progressie van de ziekte voorkomen of vertragen? ”

De gegevens die worden gepubliceerd in dit nieuwe artikel, bevestigen over het algemeen de veiligheid van het medicijn, genaamd Htt-Rx, bij patiënten met de ZvH. De belangrijkste uitkomst over de mate van veiligheid is een lijst van wat onderzoekers bijwerkingen noemen. Dit kan van alles zijn wat mensen narigheid kan bezorgen: een heel scala van mild (een hoofdpijn die binnen enkele dagen zonder behandeling verdwijnt) tot ernstig (een hartaanval of zelfmoordpoging).

In een groep van tientallen mensen die gedurende enkele maanden nauwlettend worden gevolgd, zullen er natuurlijk altijd enkele nadelige gebeurtenissen zijn. Dat is de reden waarom een placebogroep, of groep met schijnbehandeling, zo belangrijk is in studies als deze. Door de mate waarmee mensen in het onderzoek bijwerkingen ervaren te vergelijken met de placebogroep, kunnen we meten of ze vaker voorkomen bij mensen die echte drugs krijgen vergeleken met de groep die placebo-injecties krijgt.

In geen enkele groep van het onderzoek waren er ernstige bijwerkingen. Nog spannender is dat geen enkele deelnemer zich terug trok uit de studie, wat suggereert dat mensen in de studie in staat waren om de herhaalde ruggenprikken en vele andere onderzoeken aan te kunnen.

Milde bijwerkingen kwamen wel voor tijdens het onderzoek, maar mensen die een placebo kregen, hadden evenveel kans om die te ervaren als mensen die het middel kregen. Dit suggereert dat deze effecten niet te wijten zijn aan het medicijn zelf, maar eerder aan de procedure van de ruggenprikken of gewoon pech. De meest voorkomende bijwerking was hoofdpijn na de behandeling, waarvan bekend is dat deze soms optreedt na een ruggenprik.

NfL-wijzigingen

In deze studie werden verschillende nieuw ontwikkelde testen gebruikt die een aantal potentiële veiligheidsrisico’s met zich meebrachten en die een extra studie waard waren. Eerst bepaalde het team de niveaus van een merker genaamd neurofilament lichte keten of NfL, in het ruggenmergvocht van mensen in het onderzoek. Deze merker wordt vrijgegeven door zieke en beschadigde hersencellen, neuronen genaamd. En onderzoekers hebben eerder aangetoond dat NfL langzaam en voorspelbaar toeneemt in ZvH-mutatiedragers (behandeld door HDBuzz hier).

Verrassend genoeg was er bij de patiënten die hogere doses ASO kregen, sprake van een korte toename in de NfL-spiegels, wat duidt op enige vorm van stress in de neuronen na toediening van een hoge dosis geneesmiddel. Volgens de gegevens in de wetenschappelijke publicatie is deze toename van NfL in de loop van het onderzoek weer normaal geworden, ook al bleven de mensen injecties met het medicijn ontvangen. De betekenis hiervan is niet duidelijk. Onderzoekers maten NfL in de hoop uiteindelijk een verlaging van de niveaus te zien, geen toename. De toename was echter relatief klein en lijkt weer normaal te zijn geworden.

Deze toename van NfL in het ruggenmergvocht is eerlijk gezegd bizar, en je kunt er zeker van zijn dat onderzoekers bij Roche dit tot op de bodem zullen uitzoeken in de langere, lopende onderzoeken met dit medicijn. Als er tekenen zouden zijn dat de toename in NfL-niveaus samen gaan met nadelige effecten op de hersenfunctie, zouden we dat nu wel weten, maar dat lijkt dus niet het geval te zijn.

Veranderingen van hersenen op de beeldvorming.

Een andere bevinding die aanvullend onderzoek waard is, komt voort uit beeldvorming in de hersenen die magnetische resonantie beeldvorming of MRI wordt genoemd. Dit soort hersenscan maakt gebruik van reuzenmagneten om een beeld te krijgen van de vorm van de hersenen van de deelnemers. Dankzij het werk van veel jaren hebben ZvH-onderzoekers zeer precieze veranderingen in hersenvorm kunnen definiëren naarmate de ZvH vordert. Een van deze veranderingen is een progressieve toename van de ventrikels in de hersenen. Dit zijn de met vocht gevulde ruimten in het hersenweefsel. In de loop van de ZvH lijken deze ruimtes te groeien omdat het weefsel er omheen krimpt.

In de groepen met de hogere doses nam het volume van deze met vocht gevulde ruimten juist toe tijdens het onderzoek, wat het tegenovergestelde effect is van wat men zou hopen als het medicijn de krimp van de hersenen zou vertragen. Dit effect zou een daadwerkelijk effect van de ASO-behandeling kunnen zijn. Of het zou te wijten kunnen zijn aan andere aspecten van het toedienen van grote doses ASO’s en niets te maken hebben met de ZvH.

Net als bij de korte verhogingen van NfL is de impact van deze hersenveranderingen nog niet duidelijk. Wel is duidelijk dat deze veranderingen niet gepaard gaan met veranderingen in de hersenfunctie, althans voor zover de onderzoekers kunnen zien in deze eerste studie.

Om deze potentieel relevante laboratoriumtests tot op de bodem te kunnen analyseren, is een grotere groep mensen nodig die een langere tijd wordt gevolgd. Dit is precies waarom Roche en Ionis nu een nieuwe en grotere studie uitvoeren, genaamd de GENERATION-HD1-studie, waarvan we de aankondiging hier op HDBuzz hebben besproken.

Waar gaan ASO’s naartoe?

Een ander belangrijk resultaat van deze studie is een beter begrip van hoe ASO’s zich in het lichaam bewegen nadat ze werden geïnjecteerd in het ruggenmergvocht. Op basis van een groot aantal dierstudies hebben Ionis en Roche een computerprogramma gebouwd om te voorspellen hoeveel ASO’s in het ruggenmergvocht (en de hersenen) zou worden gevonden nadat ze bij mensen werden ingespoten.

Dergelijke modellen zijn erg belangrijk omdat ze onderzoekers helpen bij het plannen van de hoeveelheid te injecteren medicijnen en hoe vaak dit nodig is om het medicijnniveau hoog genoeg te houden om zijn werk te kunnen doen. In de studie van HTT-Rx, hebben onderzoekers gemeten hoeveel ASO in het ruggenmergvocht was (en in bloed, waar het opduikt als het wordt verwijderd door de cellen).

Deze resultaten toonden aan dat het computerprogramma accuraat was in de voorspelling van de hoeveelheid ASO die in het ruggenmergvocht blijft hangen. Dit geeft ons het vertrouwen dat de hoeveelheid ASO die wordt geïnjecteerd, en de frequentie waarmee het gebeurt, gebaseerd zijn op goede veronderstellingen. Dit vermindert de hoeveelheid giswerk bij het plannen van de volgende proeven met dit medicijn.

mHTT knockdown

Het algemene doel van al dit werk is het niveau van gemuteerd huntingtine in de hersenen te verminderen. Helaas is er voorlopig geen directe manier om mutant huntingtine te meten in de hersenen van levende patiënten. Hersenweefsel is onvervangbaar, dus we kunnen geen staal nemen om te bepalen hoeveel gemuteerd huntingtine er is.

Gelukkig kunnen we dit schatten door de niveaus van mutant huntingtine in het ruggenmergvocht te meten. Deze heldere vloeistof bevochtigt de hersenen, circuleert er en komt in contact met het gehele brein in de loop van een dag.

Om redenen die nog steeds een beetje onduidelijk zijn, is er een kleine hoeveelheid mutant huntingtine aanwezig in het ruggenmergvocht van ZvH-patiënten. Onze beste gok vandaag is dat dit gemuteerd huntingtine afkomstig is van de hersenen zelf en niet van een andere bron. Daarom hebben onderzoekers een zeer gevoelige test ontwikkeld om het mutante huntinginegehalte in het ruggenmergvocht te meten zodat ze een idee hebben van de niveaus van mutant huntingtine in de hersenen.

Behandeling met ASO’s resulteerde in zeer duidelijke reducties van de niveaus van mutant huntingtine in het ruggenmergvocht. Hoewel het geen direct bewijs is van huntingtinevermindering in de hersenen, is dit het best mogelijke bewijs dat aannemelijk maakt dat het medicijn met succes het huntingtine niveau heeft verlaagd.

“Behandeling met ASO’s geeft een duidelijke vermindering van mutant huntingtine te zien in het ruggenmergvocht. ”

Hoe zit het met de ZvH-symptomen?

Ten slotte onderzochten de onderzoekers de relatie tussen behandeling met Htt-Rx en ZvH-symptomen. Vergeet niet dat de duur en het aantal mensen in deze studie opzettelijk laag is, om het risico dat gepaard gaat met het testen van een medicijn bij mensen voor de eerste keer te minimaliseren. Dat betekent dat er onvoldoende mensen in de studie zijn en dat ze niet lang genoeg werden gevolgd om definitieve uitspraken te doen over eventuele veranderingen van de symptomen. En inderdaad, er is geen groot verschil in de ZvH-symptomen gemeten bij de deelnemers tijdens deze korte studie.

Dankzij nieuw ontwikkelde laboratoriumtests voor het meten van mutant huntingtine in het ruggenmergvocht, hebben we een idee over de vermindering van mutant huntingtine bij elke patiënt. Bij wijze van eerste verkenning van hun gegevens onderzochten de onderzoekers de relatie tussen het aantal mutant huntingtine in het ruggenmergvocht van elke deelnemer en de ernst van hun ZvH-symptomen.

Er zijn enkele intrigerende correlaties waargenomen: mensen met de grootste reductie in gemuteerd huntingtine hadden ook vaak minder symptomen. De onderzoekers wijzen er op dat deze resultaten met een grote korrel zout moeten worden genomen totdat we in een grotere groep mensen over een langere periode kunnen kijken. Maar het is heel spannend dat grotere reducties van mutant huntingtine gecorreleerd zijn met minder ZvH-symptomen.

Te onthouden

De studie beschreven in dit nieuwe manuscript vertegenwoordigt een enorme investering van tijd, moeite en hoop voor alle betrokkenen. De 46 vrijwilligers en hun families verdienen enorme dankbaarheid van de ZvH-gemeenschap, omdat zij enig risico namen bij het testen van een medicijn met het potentieel om de onderliggende oorzaak van de ZvH aan te pakken. Artsen en onderzoekers in academische laboratoria bij Roche en vooral bij Ionis verdienen ook enorm veel lof voor het ontwikkelen van deze medicijnen en ze te testen bij patiënten.

Wat hebben we geleerd uit al dit harde werk? Ten eerste dat het verlagen van mutant huntingtine in het zenuwstelsel van ZvH-patiënten mogelijk is. Dit is de eerste keer dat we in staat zijn om het niveau van het eiwit dat de ZvH veroorzaakt op een gerichte manier te verlagen. Ten tweede hebben we enorm veel geleerd over de werking van ASO’s in het lichaam, hoe lang ze blijven hangen in het ruggenmergvocht en in het bloed. Dit zal helpen bij het ontwerpen van toekomstige studies met een meer gerichte toediening van medicijnen.

Het primaire eindpunt van de proef, is dit medicijn veilig, werd gehaald. Er waren geen ernstige bijwerkingen veroorzaakt door deze ASO die werd afgeleverd in het ruggenmergvocht van ZvH-patiënten. Er waren enkele resultaten van laboratoriumtesten inclusief NfL en hersenventrikelgrootte die een aantal vragen oproepen die in toekomstige onderzoeken moeten worden aangepakt. Gelukkig houden deze resultaten geen verband met veranderingen in de hersenfunctie die we wel kunnen meten.

Kortom, de nu gepubliceerde resultaten van de eerste studie met een medicijn gericht op de oorzaak van de ZvH zijn een grote stap voorwaarts voor de gemeenschap. Ze wijzen wel op verfijningen en waarschuwingen die we moeten overwegen als we het medicijn in grotere groepen van ZvH-patiënten over een langere tijd willen testen. In feite zijn de volgende studies met dit medicijn al aan de gang, wat suggereert dat alle betrokkenen zich inzetten voor het doel om zo snel mogelijk te bepalen of deze medicijnen zowel veilig als effectief zijn tegen de ZvH.