Twee jaar later: nieuwe gegevens uit de langetermijnverlenging van PIVOT-HD voor votoplam

Op 28 april 2026 deelde PTC Therapeutics nieuwe gegevens uit de langetermijnverlenging van PIVOT-HD, de klinische fase 2-studie naar votoplam, de dagelijkse pil die is ontworpen om het huntingtine-eiwit (HTT) te verlagen bij mensen met de ziekte van Huntington (HvH). Dit is de eerste blik op hoe het met de deelnemers gaat na twee jaar, en het voegt een belangrijk nieuw hoofdstuk toe aan het verhaal van votoplam.

Een korte herhaling: wat is votoplam en waar staan we nu?

Votoplam (voorheen PTC-518) is een medicijn met kleine moleculen dat werkt door de verwerking van de RNA-boodschap van het HTT-gen te veranderen. Het medicijn zorgt ervoor dat het RNA naar de ‘vuilnisbak’ van de cel wordt gestuurd voordat het kan worden gebruikt om HTT-eiwit te maken, waardoor de niveaus van zowel de normale als de Huntington-versie van het eiwit in het hele lichaam worden verlaagd. In tegenstelling tot sommige andere HTT-verlagende benaderingen in ontwikkeling, wordt votoplam ingenomen als een dagelijkse pil, wat betekent dat er geen injecties of operaties nodig zijn.

De oorspronkelijke PIVOT-HD-studie was een 12 maanden durend placebogecontroleerd onderzoek waarbij votoplam in doses van 5 mg en 10 mg werd getest tegen een suikerpil bij mensen met de ziekte in HD-ISS stadium 2 en stadium 3. Het voldeed aan het primaire eindpunt: het verlagen van de HTT-eiwitniveaus in het bloed. Het liet ook vroege bemoedigende signalen zien op sommige klinische metingen, vooral bij deelnemers in stadium 2.

In december 2024 ging Novartis een partnerschap aan met PTC om votoplam verder te ontwikkelen, en sindsdien is de wereldwijde fase 3-studie, INVEST-HD, gelanceerd. Na afloop van de placebogecontroleerde periode van PIVOT-HD kregen alle deelnemers de kans om votoplam te blijven gebruiken in een langetermijnverlengingsstudie. Degenen die de placebo hadden gekregen, werden willekeurig toegewezen aan de dosis van 5 mg of 10 mg. Iedereen, zowel deelnemers als onderzoekers, blijft geblindeerd voor wat ze oorspronkelijk hebben ingenomen.

Wat is er nieuw: de gegevens na 24 maanden

Controlegroep

De nieuwe resultaten zijn afkomstig van die langetermijnverlenging, na twee jaar. Dit is een belangrijk verschil met de oorspronkelijke studie, omdat er geen placebogroep meer is. Iedereen in deze analyse gebruikt al 24 maanden votoplam.

Om te begrijpen of het medicijn effect heeft op de ziekteprogressie, vergeleek PTC de resultaten van de deelnemers met die van een zorgvuldig samengestelde groep mensen uit ENROLL-HD, een groot internationaal register voor het natuurlijk verloop van de ziekte dat de progressie van Huntington bij tienduizenden mensen over vele jaren heeft gevolgd. Dit soort vergelijking, een ‘natural history control’ genoemd, is een redelijke aanpak voor langetermijnstudies, hoewel het beperkingen heeft vergeleken met een gerandomiseerde gecontroleerde studie.

Ziekteprogressie

De belangrijkste conclusie uit deze recente gegevens is dat deelnemers die aan het begin van de studie in HD-ISS stadium 2 zaten en de dosis van 10 mg namen, een vertraging van 52% in ziekteprogressie vertoonden op de cUHDRS vergeleken met de natuurlijke verloop-cohort. Degenen met de dosis van 5 mg vertoonden een vertraging van 28%. Dit dosisafhankelijke patroon (meer medicijn, meer effect) is precies wat onderzoekers hopen te zien en geeft extra vertrouwen dat het signaal dat ze zien afkomstig is van het medicijn – goed nieuws!

Schade aan hersencellen

Bovendien bleef een biomarker genaamd neurofilament light chain (NfL), die aanhoudende zenuwcelbeschadiging meet, na 24 maanden onder de beginwaarde voor deelnemers aan beide doses. In gegevens over het natuurlijk verloop stijgt NfL doorgaans in de loop van de tijd bij mensen met Huntington, naarmate hun hersenen zieker worden. Het vlak of verlaagd houden hiervan is een bemoedigend teken dat votoplam de gezondheid van hersencellen mogelijk beschermt.

Veiligheid

De veiligheidsgegevens na 24 maanden bleven er geruststellend uitzien. Er kwamen geen nieuwe veiligheidssignalen naar voren bij langere blootstelling (het klinische jargon voor deelnemers die het medicijn gedurende een langere periode gebruiken), en belangrijk is dat geen enkele deelnemer in de verlengingsstudie de behandeling stopzette vanwege bijwerkingen. De ernstige bijwerkingen die wel optraden, werden niet beschouwd als gerelateerd aan de behandeling. Voor een medicijn dat deelnemers inmiddels tot twee jaar lang gebruiken, is die aanhoudende verdraagbaarheid op zich al een belangrijke bevinding.

Hoe zit het met mensen in stadium 3?

Voor deelnemers die aan het begin van de studie in HD-ISS stadium 3 zaten, is het beeld minder duidelijk. PTC beschreef “potentiële signalen van vertraging van de progressie” na 24 maanden, wat bemoedigend klinkt, maar er wordt aanzienlijk voorzichtigere taal gebruikt dan bij de resultaten van stadium 2.

Wat bijdraagt aan de onzekerheid, is dat PTC nog niet heeft gedeeld hoe deelnemers in stadium 3 presteerden op elk van de individuele tests waaruit de cUHDRS bestaat. De cUHDRS combineert metingen van beweging, denken en dagelijks functioneren in één score, en weten welke componenten veranderen en welke niet, is essentieel om te begrijpen wat votoplam mogelijk doet in deze groep. Totdat die gegevens beschikbaar zijn, blijft het beeld voor stadium 3 onvolledig.

Een opmerking over SDMT: Huntington beïnvloedt iedereen anders

Een van de interessantere details in de nieuwe gegevens betreft welke metingen het voordeel lijken te stimuleren voor mensen in stadium 2. De cUHDRS is een samengestelde score die bestaat uit vier subschalen:

• TFC (Total Functional Capacity) – een maatstaf voor iemands vermogen om dagelijkse taken uit te voeren, zoals werken, financiën beheren en diverse levensverrichtingen
• TMS (Total Motor Score) – meet Huntington-gerelateerde motorische symptomen, zoals chorea en dystonie
• SDMT (Symbol Digit Modalities Test) – meet het denken en de verwerkingssnelheid om de cognitieve functie te beoordelen
• SWRT (Stroop Word Reading Test) – meet aandacht en verwerking om de cognitieve capaciteit te beoordelen

In de stadium 2-groep werden gunstige trends gezien op alle vier de subschalen voor de dosis van 10 mg, maar de veranderingen in de SDMT-scores zijn bijzonder opmerkelijk. Dit suggereert dat dit de belangrijkste drijfveer kan zijn voor de verbetering in de cUHDRS die we in deze groep zien.

SDMT meet hoe snel iemand symbolen aan getallen kan koppelen, wat dient als een graadmeter voor verwerkingssnelheid en visuele aandacht, die beide worden beïnvloed bij Huntington. Dit is een cognitieve, geen motorische meting.

Deze bijdrage aan het waargenomen voordeel is een herinnering dat Huntington een individuele ziekte is. Terwijl sommige mensen vooral motorische symptomen ervaren, merken anderen dat cognitieve veranderingen centraler staan in hun dagelijkse ervaring met de ziekte. Een medicijn dat de ziekteprogressie betekenisvol vertraagt door cognitieve achteruitgang af te remmen, kan enorm veel betekenen voor de mensen voor wie dat de scherpste kant van de ziekte is.

Waarom Novartis voor deze populatie koos voor hun fase 3-studie

Dit brengt ons bij INVEST-HD, de fase 3-studie die Novartis sponsort. INVEST-HD zal ongeveer 770 mensen met vroege Huntington inschrijven, specifiek mensen met een TFC-score van precies 13 en vroege motorische tekenen. Dit is dezelfde groep die het duidelijkste voordeel liet zien in PIVOT-HD.

Het is de moeite waard om uit te leggen waarom voor deze populatie is gekozen. Als Novartis mensen had ingeschreven die volledig presymptomatisch waren, vóór enige motorische of cognitieve tekenen, zou het moeilijk zijn om te weten of het medicijn iets verbeterde, of alleen de symptomen op afstand hield.

Door mensen in te schrijven die al vroege meetbare symptomen hebben, creëert INVEST-HD de voorwaarden om zowel stabilisatie als verbetering te detecteren. Dat is een sterkere test van wat het medicijn kan doen.

Het is ook goed om op te merken dat, hoewel ze een populatie hebben geselecteerd waar ze de meeste kans op voordeel verwachten, dit niet betekent dat votoplam bij succes niet zou werken voor mensen in eerdere of latere stadia van Huntington. Als de gegevens van mensen in stadium 2 er goed uitzien, zullen ze zeer waarschijnlijk uitbreiden wie een goede kandidaat voor dit medicijn zou kunnen zijn.

Wat er nog ontbreekt

De recente gegevensvrijgave is tussentijds en verschillende stukjes informatie zijn nog niet publiekelijk gerapporteerd. Novartis heeft bevestigd dat de volledige 24-maands gegevens van de langetermijnverlenging later in 2026 op een wetenschappelijke bijeenkomst zullen worden gepresenteerd. Dus hoewel we het voor nu moeten doen met de belangrijkste resultaten, moet een completer beeld nog komen.

HTT-verlaging was het primaire eindpunt van de oorspronkelijke PIVOT-HD-studie, en na 12 maanden liet votoplam een duurzame, dosisafhankelijke verlaging zien. De HTT-monsters van 24 maanden zijn nog niet geanalyseerd, dus we hebben geen bevestiging dat deze verlaging na twee jaar behouden blijft. We verwachten van wel, maar bevestiging is belangrijk.

Voor deelnemers in HD-ISS stadium 3 missen we ook nog de volledige uitsplitsing van hoe ze presteerden op elk van de individuele tests die de cUHDRS-score vormen. De cUHDRS combineert metingen van beweging, denken en dagelijks functioneren in één score, en weten welke componenten veranderen en welke niet, is essentieel om te begrijpen wat votoplam daadwerkelijk doet in deze groep. Die uitsplitsing ontbreekt nog voor stadium 3, wat betekent dat we met een onvolledig beeld werken.

Hersen-MRI-gegevens uit de verlengingsstudie werden ook aangemerkt als nog te verwachten. MRI kan informatie geven over of het hersenvolume behouden blijft, maar het is cruciaal om op te merken dat deze maatstaf bij Huntington moeilijk te interpreteren is. Veranderingen in hersenvolume kunnen meerdere processen weerspiegelen, waaronder niet alleen verlies van hersencellen maar ook neuro-inflammatie, en het is niet altijd mogelijk om die twee te ontwarren. We zullen over de MRI-gegevens rapporteren zodra deze beschikbaar zijn, maar ze zullen een zorgvuldige interpretatie vereisen.

Ten slotte is het goed om op te merken dat de vergelijking met het natuurlijk verloop, hoewel zorgvuldig opgesteld met ENROLL-HD-gegevens, niet hetzelfde is als een directe gerandomiseerde placebogecontroleerde vergelijking. INVEST-HD, dat nu gaande is, is ontworpen om precies dat te bieden.

Samenvatting

• Votoplam is een dagelijkse pil die het HTT-eiwit verlaagt; het voldeed aan het primaire eindpunt in de fase 2 PIVOT-HD-studie en wordt nu ontwikkeld door Novartis
• Nieuwe gegevens na 24 maanden zijn afkomstig uit de langetermijnverlengingsstudie, waarbij alle deelnemers votoplam krijgen en de progressie wordt vergeleken met een vergelijkbare cohort uit ENROLL-HD – er is geen placebogroep meer
• Bij deelnemers in HD-ISS stadium 2 liet de dosis van 10 mg een vertraging van 52% in ziekteprogressie zien op de cUHDRS; de dosis van 5 mg liet 28% vertraging zien; een dosisafhankelijk patroon dat het vertrouwen in het signaal vergroot
• NfL, een marker voor zenuwcelbeschadiging, bleef na 24 maanden onder de beginwaarde voor beide doses, in tegenstelling tot de stijgingen die doorgaans worden gezien bij het natuurlijk verloop
• Het voordeel in stadium 2 lijkt te worden gedreven door alle vier de cUHDRS-subschalen, in het bijzonder SDMT, een cognitieve meting van verwerkingssnelheid
• Voor deelnemers in HD-ISS stadium 3 werden alleen “potentiële signalen” van voordeel waargenomen, en belangrijke subschaalgegevens waaronder SDMT zijn voor deze groep nog niet gerapporteerd
• Novartis heeft de fase 3 INVEST-HD-studie gelanceerd, gericht op mensen met een TFC van precies 13 en vroege motorische tekenen, een populatie waarin PIVOT-HD het sterkste signaal liet zien
• Nog te verwachten: HTT-eiwitniveaus na 24 maanden, volledige subschaalgegevens voor stadium 3 en hersen-MRI-resultaten