Skyhawk rapporteert bemoedigende resultaten na 12 maanden voor het orale medicijn SKY-0515 tegen de ziekte van Huntington

Skyhawk Therapeutics heeft via een persbericht nieuwe gegevens van 12 maanden bekendgemaakt van hun Fase 1/2-studie naar SKY-0515, een experimentele orale behandeling voor de ziekte van Huntington (HvH). De nieuwste resultaten bevestigen grotendeels de positieve trends die eerder op eerdere tijdstippen werden gerapporteerd. Dit biedt extra geruststelling dat het medicijn blijft werken zoals bedoeld, terwijl het over het algemeen veilig is en goed wordt verdragen.

Hoewel deze bevindingen bemoedigend zijn, zijn ze afkomstig uit een relatief kleine studie in een vroeg stadium. De grotere Fase 2/3 FALCON-HD-studie is nu aan de gang en zal cruciaal zijn om te bepalen of SKY-0515 de ziekteprogressie bij mensen met de ziekte van Huntington echt kan vertragen. Laten we eens kijken naar wat deze laatste update ons vertelt en wat de volgende stappen zijn voor dit medicijn.

Een andere aanpak voor het verlagen van huntingtine

SKY-0515 is een huntingtine-verlagend medicijn dat als dagelijkse pil kan worden ingenomen. Dit is opwindend voor de Huntington-gemeenschap, omdat het een veel minder belastende aanpak is voor deelnemers aan de studie vergeleken met veel andere huntingtine-verlagende medicijnen die via hersenoperaties of injecties in het ruggenmergvocht moeten worden toegediend.

SKY-0515 werkt door de manier aan te passen waarop genetische boodschappermoleculen, RNA genoemd, in cellen worden verwerkt. In feite vertelt het de cel om te stoppen met het maken van het eiwit door een moleculair stopbord toe te voegen. Dit proces wordt ‘splicing’ genoemd omdat het dit stopbord erin ‘vlecht’. Medicijnen die zo werken, worden daarom ‘splice-modulatoren’ genoemd. Dit is hetzelfde type medicijn als votoplam, de therapie die door Novartis wordt getest in de Fase 3 INVEST-HD klinische studie.

Zowel SKY-0515 als votoplam zijn erop gericht de niveaus van de uitgebreide vorm van huntingtine te verlagen, de schadelijke versie van het eiwit die door het Huntington-gen wordt geproduceerd. Ze verlagen echter in feite zowel de normale als de uitgebreide vormen van huntingtine, en worden daarom ’totale’ huntingtine-verlagende medicijnen genoemd.

SKY-0515 verlaagt naar verluidt ook een tweede doelwit genaamd PMS1, dat betrokken is bij het proces van somatische expansie. Dit is het verschijnsel dat zorgt voor de geleidelijke groei van CAG-herhalingen in sommige kwetsbare celtypen gedurende het leven van iemand met de ziekte van Huntington. Deze mogelijke twee-in-één aanpak is een spannende nieuwe invalshoek in het drukke veld van huntingtine-verlagende medicijnen die momenteel in de kliniek worden getest – daarover later meer.

Een Fase 1/2-studie om SKY-0515 te testen

De Fase 1/2-studie van SKY-0515 was opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en biologische effecten van het medicijn te evalueren bij zowel gezonde vrijwilligers als mensen met de ziekte van Huntington. De nieuwste resultaten zijn afkomstig uit Deel C, het gedeelte van de studie waarbij mensen met de ziekte van Huntington in een vroeg stadium betrokken zijn.

In de eerste placebo-gecontroleerde fase van 84 dagen werden deelnemers willekeurig toegewezen om ofwel SKY-0515 of een placebo te ontvangen. Na deze periode namen de deelnemers deel aan een geblindeerde verlengingsstudie waarin alle deelnemers een actieve behandeling kregen in een lagere of hogere dosis. De nieuwe gegevens weerspiegelen tot 12 maanden behandeling en omvatten extra deelnemers die aanvankelijk een placebo kregen voordat ze overstapten op SKY-0515. Belangrijk is dat deze gegevens worden vergeleken met een ‘natural history’-studie die mensen met de ziekte van Huntington volgt terwijl ze op natuurlijke wijze achteruitgaan en ouder worden, en niet met mensen die een placebopil slikken.

Onderzoekers hebben gedurende de studie verschillende metingen bijgehouden, waaronder de niveaus van het uitgebreide huntingtine-eiwit, PMS1 (dat eiwit dat gekoppeld is aan somatische CAG-herhalingsuitbreiding) en klinische metingen zoals de Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS). Hoewel veiligheid een belangrijk doel blijft van klinische studies in een vroeg stadium, kunnen deze gegevens op langere termijn waardevolle inzichten bieden in de vraag of een medicijn werkt zoals bedoeld en of bemoedigende klinische trends in de loop van de tijd aanhouden.

Wat vertelt deze laatste update met gegevens van 12 maanden ons nu precies?

Huntingtine-verlaging blijft sterk

Het meest recente persbericht suggereert dat de gegevens van 12 maanden laten zien dat SKY-0515 de niveaus van het uitgebreide huntingtine-eiwit in het bloed blijft verlagen. Deelnemers die de hogere dosis kregen, hadden na een jaar behandeling een afname van ~69% van het uitgebreide huntingtine. Dit is nagenoeg onveranderd ten opzichte van de afnames die eerder op eerdere tijdstippen werden gerapporteerd, wat suggereert dat het effect op de lange termijn aanhoudt.

Het bedrijf rapporteerde ook verlagingen in het PMS1-boodschapper-RNA tot wel 26%. Alles bij elkaar wijzen deze resultaten erop dat het medicijn blijft werken zoals ontworpen, door beide beoogde doelwitten gedurende het eerste jaar van de behandeling te verlagen.

Klinische scores blijven bemoedigend

Misschien wel de meest nauwlettend gevolgde gegevens betreffen de cUHDRS, een klinische score die resultaten van veel verschillende bewegings-, denk- en functionele beoordelingen combineert in één enkele maatstaf die veel wordt gebruikt in klinisch onderzoek naar de ziekte van Huntington.

Volgens het laatste persbericht van Skyhawk vertoonden deelnemers die SKY-0515 kregen gedurende de studie kleine verbeteringen ten opzichte van hun cUHDRS-basisscores, met gemiddelde veranderingen variërend van +0,31 tot +0,38 punten tussen drie en twaalf maanden.

Het bedrijf vergeleek deze resultaten met een externe vergelijkingsdataset gebaseerd op deelnemers aan de Enroll-HD en TRACK-HD observatiestudies. Hierdoor kunnen ze vergelijken hoeveel ze zouden verwachten dat mensen met de ziekte van Huntington in dezelfde periode op de cUHDRS-schaal achteruit zouden gaan. Die gegevens suggereerden dat van vergelijkbare mensen verwacht zou worden dat ze in twaalf maanden met ongeveer 0,92 punten achteruit zouden gaan.

Belangrijk is dat het algemene beeld na twaalf maanden erg lijkt op wat er na negen maanden werd gezien. In plaats van in de loop van de tijd te vervagen, lijkt het signaal over het algemeen consistent, waarbij behandelde deelnemers een verschil blijven vertonen met de verwachte natuurlijke achteruitgang.

Het bedrijf rapporteerde ook gunstige trends voor alle vier de componenten die bijdragen aan de cUHDRS: motorische functie, dagelijks functioneren, verwerkingssnelheid en cognitieve prestaties.

Bemoedigend, maar nog niet definitief

Hoe positief deze bevindingen ook lijken, er zijn belangrijke beperkingen. De studie is nog relatief klein en omvat slechts enkele tientallen deelnemers. De klinische vergelijkingen worden gemaakt met externe ‘natural history’-datasets in plaats van met een grote gelijktijdige placebogroep die een volledig jaar wordt gevolgd. Dit betekent dat de resultaten ons nog niet definitief kunnen vertellen of SKY-0515 de progressie van de ziekte van Huntington vertraagt.

De bevindingen dragen echter bij aan een groeiend patroon dat zichtbaar wordt bij verschillende huntingtine-verlagende programma’s. Recente updates van zowel het votoplam-programma van Novartis als de AMT-130-gentherapie van uniQure hebben ook bemoedigende cUHDRS-trends gerapporteerd. Hoewel elk programma een andere technologie gebruikt en elke dataset belangrijke kanttekeningen heeft, is het zien van vergelijkbare signalen bij meerdere huntingtine-verlagende benaderingen bemoedigend voor het veld en suggereert het dat we op de goede weg zijn.

De consistentie bewijst niet dat huntingtine-verlaging verantwoordelijk is voor de gerapporteerde effecten. Maar het vergroot wel het vertrouwen dat deze signalen het verdienen om te worden opgevolgd met streng onderzoek in grotere studies. Uiteindelijk zullen alleen krachtige Fase 3-studies met grotere aantallen deelnemers die over langere perioden worden gevolgd, kunnen bepalen of deze schijnbare voordelen zich vertalen in een echte vertraging van de ziekteprogressie. Cruciaal is dat we nu bewijs hebben uit meerdere studies dat huntingtine-verlaging grotendeels veilig lijkt te zijn met de doses die in deze laatste studies zijn getest.

De PMS1-kwestie

Een intrigerend aspect van SKY-0515 is het effect op PMS1. In de afgelopen jaren heeft groeiend bewijs gesuggereerd dat somatische expansie een sleutelrol zou kunnen spelen bij het veroorzaken van de ziekte van Huntington. PMS1 is een van de verschillende DNA-reparatie-eiwitten die bij dit proces betrokken zijn. Door de PMS1-niveaus te verlagen, kan SKY-0515 mogelijk een tweede ziektemechanisme beïnvloeden naast de huntingtine-productie zelf.

Er blijft echter een belangrijke kanttekening: we hebben momenteel geen direct bewijs dat de verlagingen in PMS1 die door SKY-0515 worden gerapporteerd, daadwerkelijk de somatische expansie vertragen in de hersenen van mensen met de ziekte van Huntington, waar we zouden hopen dat dit gebeurt om mogelijk een betekenisvolle impact te hebben op de pathologie die door dit proces wordt aangedreven.

Maar het is niet verrassend dat we deze gegevens niet hebben. Het meten van somatische expansie bij levende mensen is extreem uitdagend, vooral in de hersenen, waar het proces naar men aanneemt het meest relevant is. Als gevolg hiervan moet de PMS1-verlaging door SKY-0515 momenteel waarschijnlijk worden gezien als een interessant en potentieel belangrijk biologisch effect in plaats van een bewezen ziekte-modificerend mechanisme.

Een van de belangrijkste vragen voor het veld zal zijn hoe onderzoekers proberen dit aspect van de activiteit van het medicijn in toekomstige studies te meten en te valideren. Nieuwe biomarkers die in staat zijn om somatische expansie te volgen, kunnen uiteindelijk helpen bij het beantwoorden van de vraag of het aanpakken van PMS1 zinvol bijdraagt aan klinisch voordeel.

Vooruitkijkend

Naast de Fase 1/2-update kondigde Skyhawk aan dat het Australische en Nieuw-Zeelandse deel van zijn cruciale FALCON-HD-programma de inschrijving zes maanden eerder dan gepland heeft voltooid, met 144 deelnemers. Geweldig!! De wereldwijde FALCON-HD-studie is ook uitgebreid naar acht landen en streeft ernaar om ongeveer 400 deelnemers in te schrijven. In totaal hebben de studies van Skyhawk nu meer dan 175 mensen met de ziekte van Huntington ingeschreven.

Voor nu versterkt het persbericht met de nieuwe gegevens van 12 maanden grotendeels het verhaal dat uit eerdere analyses naar voren kwam: SKY-0515 blijft huntingtine verlagen, blijft PMS1 verlagen en blijft bemoedigende klinische trends vertonen die stabiel zijn gebleven gedurende een jaar behandeling. Geweldig nieuws voor de Huntington-gemeenschap.

Of die trends een echte vertraging van de progressie van de ziekte van Huntington vertegenwoordigen door huntingtine-verlaging en/of het beïnvloeden van somatische expansie, blijft de cruciale vraag die de lopende FALCON-HD-studie moet beantwoorden.

Samenvatting

• Nieuwe gegevens van 12 maanden uit de Fase 1/2-studie van Skyhawk laten zien dat SKY-0515 de uitgebreide huntingtine-niveaus met ~69% blijft verlagen, waarbij de effecten stabiel blijven gedurende een jaar behandeling en er geen nieuwe grote veiligheidsproblemen zijn gerapporteerd.
• SKY-0515 is een orale ‘splice-modulator’ die zowel huntingtine als PMS1 verlaagt, een DNA-reparatie-eiwit dat gekoppeld is aan somatische CAG-herhalingsuitbreiding, wat een mogelijke tweeledige aanpak biedt om de ziekte van Huntington te vertragen.
• Deelnemers die met SKY-0515 werden behandeld, vertoonden bemoedigende trends op de klinische cUHDRS-schaal, waarbij ze kleine verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde behielden en beter presteerden dan de verwachte natuurlijke achteruitgang gedurende 12 maanden.
• Hoewel veelbelovend, zijn deze resultaten afkomstig uit een kleine studie in een vroeg stadium en zijn ze gebaseerd op vergelijkingen met externe ‘natural history’-datasets in plaats van een grote langetermijn-placebogroep, waardoor ze nog niet definitief kunnen bewijzen dat het medicijn de progressie van de ziekte van Huntington vertraagt.
• De bevindingen dragen bij aan een groeiende hoeveelheid bewijs uit meerdere huntingtine-verlagende programma’s die suggereren dat huntingtine-reductie veilig kan worden bereikt en geassocieerd kan worden met gunstige klinische trends.
• De lopende Fase 2/3 FALCON-HD-studie, waarvoor nu wereldwijd deelnemers worden gezocht, zal cruciaal zijn om te bepalen of de behandeling met SKY-0515 zich vertaalt in een betekenisvolle vertraging van de ziekteprogressie bij mensen met de ziekte van Huntington.