Juli 2026: Deze maand in het onderzoek naar de ziekte van Huntington

Juli was een maand van moeilijk nieuws en voortdurende vooruitgang in het onderzoek naar de ziekte van Huntington. Het verhaal van tominersen, dat tien jaar duurde en waar meer dan 1.500 gezinnen achter stonden, kwam tot een einde. Ondertussen bleven onderzoekers in laboratoria en klinieken bouwen aan de hulpmiddelen en de kennis die de toekomst vorm zullen geven. Beide ontwikkelingen maken deel uit van het overzicht van deze maand.

Thema’s die de maand verbonden

Het einde van een hoofdstuk, niet het einde van het boek

De aankondiging van Roche dat ze twee van hun Huntington-programma’s stopzetten was oprecht teleurstellend en laat een aantal onbeantwoorde vragen achter. Werd het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen wel genoeg verlaagd in de hersengebieden die er het meest toe doen? Was 16 maanden lang genoeg? Hoe verging het de deelnemers die het medicijn langer gebruikten? Zou een andere aanpak voor verlaging beter werken? Hopelijk krijgen we het antwoord op deze vragen, en meer, zodra de volledige dataset wordt gedeeld.

Betere hulpmiddelen om te zien wat er werkelijk gebeurt

Twee van de artikelen van deze maand benadrukten het probleem dat door de resultaten van Roche aan het licht kwam: we kunnen giftig huntingtine nog steeds niet direct zien in levende hersenen. Een nieuwe PET-tracer en een nieuwe set moleculaire “enterhaken” brengen daar verandering in. Wanneer de centrale vraag van een onderzoek is of het medicijn genoeg heeft gedaan op de juiste plek, brengt de mogelijkheid om het doelwit te visualiseren een nieuw niveau van duidelijkheid.

Eén perspectief is nooit het hele plaatje

Twee onderzoeken deze maand, over eetproblemen en over symptoombewustzijn, kwamen vanuit verschillende richtingen tot dezelfde conclusie: wat een persoon met Huntington rapporteert, wat een verzorger observeert en wat een arts meet, kan allemaal verschillen, en je hebt ze alle drie nodig om symptomen nauwkeurig in kaart te brengen.

Klinische onderzoeken en behandelingen

Roche beëindigt twee medicijnprogramma’s voor de ziekte van Huntington na teleurstellende resultaten

Roche heeft aangekondigd de ontwikkeling van zowel tominersen als RG6496 stop te zetten. In de Fase 2 GENERATION HD2-studie deed tominersen biologisch gezien wat het moest doen, namelijk het verlagen van het verlengde huntingtine zoals gemeten in het hersenvocht. Het leek ook ziektebiomarkers te verbeteren, met een verlaagd NfL in zowel hersenvocht als bloed. De deelnemers vertoonden echter na 16 maanden geen vertraging van de ziekteprogressie op de cUHDRS of TFC. Belangrijk is dat er geen nieuwe veiligheidsproblemen waren. Dit is echter een volledige beëindiging van het tominersen-programma, zonder voortzetting via open-label of ‘compassionate use’ door Roche. Iedereen die aan dit onderzoek heeft deelgenomen en vragen heeft, moet contact opnemen met hun onderzoekslocatie.

Afzonderlijk hiervan, en om niet-gerelateerde redenen, is Roche gestopt met POINT-HD, de eerste studie bij mensen met RG6496, nadat langetermijnonderzoek bij dieren suggereerde dat het medicijn niet geschikt zou zijn voor herhaalde dosering bij mensen.

Het gentherapieprogramma van Roche, RG6662, wordt ongewijzigd voortgezet, en het bedrijf heeft toegezegd de volledige gegevens te delen tijdens toekomstige medische bijeenkomsten.

Zwart op wit: Een klinisch onderzoek dat probeert het uit de hand gelopen ‘snoeien’ te beteugelen

Vier jaar na de aankondiging van de eerste resultaten heeft Annexon formeel de Fase 1b-studie van ANX005 (tanruprubart) bij 28 mensen met Huntington gepubliceerd. Het medicijn blokkeert C1q, de “aan-schakelaar” voor een markeringssysteem dat gespecialiseerde immuuncellen vertelt welke synapsen ze moeten snoeien. Dit proces lijkt bij Huntington uit de hand te lopen, waardoor nuttige verbindingen tussen hersencellen per ongeluk worden weggesnoeid. Het was over het algemeen veilig en bereikte zijn doel: het verlagen van C1q en gerelateerde complementeiwitten. De NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen-resultaten waren echter te variabel om te kunnen interpreteren.

Een analyse achteraf suggereerde dat deelnemers die begonnen met meer complementactiviteit stabieler bleven, maar met groepen van respectievelijk 12 en 11 personen, en een onderzoek dat was opgezet om veiligheid te testen in plaats van effectiviteiteffectiviteit Een maat voor de werkzaamheid van een behandeling., is dat een signaal dat het waard is om te vervolgen, maar geen definitief resultaat. Er is geen groter Huntington-onderzoek gevolgd, hoewel Annexon ons vertelt dat Huntington op hun radar blijft.

Huntingtine zien

Krijgen we eindelijk die PET waar we altijd al op hoopten?

Geen huisdier, maar een PET-tracer die klonters van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen in levende hersenen in beeld kan brengen, op de manier waarop amyloïde-tracers het onderzoek naar Alzheimer hebben veranderd. De vorige kandidaat van CHDI, CHDI-180R, liet vorig jaar bij mensen teleurstellende resultaten zien op het gebied van specificiteit en reproduceerbaarheid. Nieuw werk evalueerde CHDI-385, een tracer met een andere structuur. Bij muizen hechtte deze zich specifiek aan giftig huntingtine, was hij zelfs zichtbaar bij jonge dieren met lage klonterniveaus en gaf hij, cruciaal, bijna identieke beelden bij herhaalde scans. Een tweede onderzoek toonde aan dat het meerdere keren per jaar kan worden toegediend terwijl het onder de Amerikaanse en Europese stralingslimieten blijft. Maar het meten van deze nieuwe PET bij mensen zal de echte test zijn, en onderzoekers zijn terecht voorzichtig.

Een gigantisch eiwit vangen: vijf nieuwe manieren om huntingtine te grijpen

Huntingtine is enorm, lastig te vouwen en moeilijk te bestuderen. Een team uit Canada en Japan screende ongeveer een biljoen kleine ringvormige eiwitfragmenten en vond er vijf die zich op vijf verschillende plekken aan huntingtine hechten. Cryo-EM gaf beelden op atoomniveau van precies waar elk fragment zich bindt. Toen de onderzoekers deze eiwitfragmenten gebruikten als moleculair lokaas in menselijke cellen, visten ze er steeds weer één partner uit: HAP40. Van meer dan 3.000 eiwitten is gerapporteerd dat ze huntingtine aanraken, maar dit suggereert mogelijk dat de echte, alledaagse vorm van huntingtine in cellen het huntingtine–HAP40-paar is. De ringen zijn geen medicijnen, maar ze zijn kleiner en goedkoper dan antilichamen die momenteel in laboratoria worden gebruikt als de “gouden standaard” voor binding aan huntingtine. Ze zijn ook klein genoeg om op een dag in levende cellen te kunnen werken, en ze dienen tevens als blauwdruk voor toekomstige moleculen die huntingtine kunnen volgen of afbreken.

De biologie begrijpen

Nieuw in de basisopstelling: De rol van MutLβ bij DNA-herhalingsuitbreidingen

Somatische expansie, het voortdurend langer worden van de genetische letters C-A-G gedurende een leven, vooral in hersencellen, wordt gedreven door DNA-hersteleiwitten die het verkeerde werk op de verkeerde plaats doen. Met een voetbalanalogie bestempelden onderzoekers MutSβ als de verdediger die het probleem signaleert en MutLγ als de aanvaller die de snede maakt. Dit onderzoek promoveert MutLβ van bijrolspeler naar spelverdeler, omdat het de andere complexen fysiek aan elkaar lijkt te koppelen, de snij-activiteit van MutLγ stimuleert en de expansie vier- tot vijfvoudig verhoogt in een reageerbuissysteem. Opvallend is dat FAN1, het eiwit dat normaal gesproken beschermt tegen expansie, niet was opgenomen, dus hoe dat in deze opstelling past, is nog een open vraag.

Leven met Huntington

Meer dan alleen eten: De verborgen uitdagingen van eten met de ziekte van Huntington

Onderzoekers van de Universiteit van Hull interviewden 19 mensen, tien professionals en negen mensen met Huntington, sommigen met partners of verzorgers, en vonden zes thema’s als het gaat om uitdagingen rond eten en op gewicht blijven bij Huntington. Calorierijke diëten en supplementen, het standaardadvies, zijn in de praktijk vaak uitputtend of onsmakelijk. Toegang tot gespecialiseerde ondersteuning is een “geografische loterij”. Cognitieve en mentale gezondheidsproblemen kunnen winkelen, plannen en zelfs het beginnen aan een maaltijd moeilijk maken. Choreachorea Onvrijwillige, onregelmatige en ‘ongedurige’ bewegingen die veel voorkomen bij de ZvH vreet energie en maakt eten fysiek zwaar; slikproblemen kunnen het beangstigend maken. Maaltijden zijn sociale momenten, dus eetproblemen kunnen leiden tot schaamte en isolatie. En sommige mensen zien gewichtsverlies helemaal niet als een probleem. De auteurs pleiten voor een holistische benadering en suggereren dat dit gaat over waardigheid, onafhankelijkheid en gezinsgerichte oplossingen – niet alleen over calorieën.

Spiegeltje, spiegeltje aan de wand: Wanneer het zelfbewustzijn verandert bij de ziekte van Huntington

Een team in San Diego vroeg 60 mensen met Huntington en hun studiepartners om dezelfde symptomen afzonderlijk te beoordelen en vergeleek vervolgens de antwoorden. Verminderd symptoombewustzijn, anosognosie genoemd, kwam in elk stadium voor, inclusief de vroegste: 18% in HD-ISS stadia 0/1, 28% in stadium 2 en 32% in stadium 3. Dit is praktisch gezien van belang, omdat veel klinische onderzoeken leunen op zelfgerapporteerde vragenlijsten. Het is ook belangrijk voor gezinnen omdat het laat zien dat anosognosie geen ontkenning of koppigheid is, maar een verschuiving in de hersensystemen die ons helpen veranderingen bij onszelf op te merken.

Samenvatting

• Roche stopte met tominersen nadat GENERATION HD2 biomarkerbiomarker Elke test van welke aard dan ook – inclusief bloedtesten, denktesten en hersenscans – die de progressie van een ziekte zoals de ZvH kan meten of voorspellen. Biomarkers kunnen klinische onderzoeken met nieuwe medicijnen sneller en betrouwbaarder maken.-veranderingen liet zien maar geen vertraging van de ziekteprogressie, en stopte met RG6496 om niet-gerelateerde redenen op basis van diergegevens
• Het stopzetten van twee programma’s door Roche sluit huntingtine-verlaging als aanpak niet uit, maar roept scherpe vragen op over hoeveel, hoe vroeg, waar en voor hoe lang
• Annexon publiceerde zijn Fase 1b-resultaten voor ANX005, wat suggereert dat het veilig is en zijn doel bereikt, met een kleine aanwijzing achteraf voor voordeel bij mensen met actievere complementsystemen
• CHDI-385, een nieuwe PET-tracer voor klonters van het huntingtine-eiwithuntingtine-eiwit Eiwit dat geproduceerd wordt door het huntington-gen, presteerde goed bij muizen met een goede reproduceerbaarheid en een veilig stralingsprofiel; testen op mensen is de volgende stap
• Vijf nieuwe ringvormige eiwitfragmenten kunnen huntingtine op vijf verschillende plaatsen grijpen, en suggereren dat huntingtine bijna altijd gebonden is aan HAP40
• MutLβ is een centrale speler in somatische expansie, die de andere DNA-herstelcomplexen verbindt en de groei van herhalingen stimuleert
• Eetproblemen bij Huntington zijn fysiek, cognitief, emotioneel en sociaal tegelijk, en zouden baat hebben bij een holistische aanpak
• Verminderd bewustzijn van de eigen symptomen verschijnt vroeg bij Huntington, wat reële gevolgen heeft voor de manier waarop onderzoeken de voortgang meten