Hoop vs. hype: op zoek naar de waarheid in recente Prilenia krantenkoppen

Disclaimer: Ik heb dit stuk geschreven vanuit een bevoorrechte positie – als HD familielid dat het geluk heeft gehad een opleiding te krijgen die mij toestaat de nuances van de ziekte van Huntington diep te begrijpen. Ik weet wat het betekent, niet alleen op biologisch niveau, maar ook op familieniveau. Ik ben me diep bewust van het verlangen naar een ziekteveranderende medicijn. Maar mijn hoop wordt getemperd door de bevoorrechte lens van het begrijpen van complexe wetenschappelijke data en interpretatie. Hier rapporteer ik feiten en mijn mening over die feiten zonder gevestigd belang bij enige specifieke therapeutische benadering. Als Prilenia van mening is dat er fouten zijn gemaakt, worden zij uitgenodigd contact op te nemen en eventuele feitelijke correcties zullen graag worden aangebracht.

Recent zijn er enkele persberichten geweest van Prilenia Therapeutics over hun voortgang met het medicijn pridopidine richting regelgevingsgoedkeuring voor de behandeling van de ziekte van Huntington (HD). Er is ook gemengde berichtgeving geweest over bevindingen uit pridopidine klinische trials en uitspraken van het bedrijf. Laten we uitzoeken wat het onderzoek werkelijk zegt en wat de recente persberichten betekenen in het grotere plaatje.

MermaiHD Trial

We hebben eerder geschreven over het lange en veelbewogen pad van pridopidine. Het is getest in een aantal verschillende klinische trials, door een paar verschillende bedrijven. Door de jaren heen is het gebruik van pridopidine verschoven. Eens gedacht nuttig te zijn voor het helpen reguleren van bewegingen geassocieerd met HD, wordt het nu getest voor het mogelijk vertragen van het ziekteverloop.

In 2008 werd pridopidine (voorheen Huntexil genoemd) getest in een Europese fase 2 trial genaamd MermaiHD. Destijds dacht het bedrijf dat de trial uitvoerde, NeuroSearch, dat het medicijn gebruikt kon worden om te helpen met veranderingen in bewegingscontrole veroorzaakt door HD.

Specifiek dachten zij dat het medicijn mensen kon helpen hun vrijwillige bewegingen te controleren die stijver en rigider worden naarmate HD vordert. Hoewel mensen op pridopidine lichte verbeteringen hadden in bewegingscontrole, was het effect niet groot genoeg om te bepalen dat het werd veroorzaakt door pridopidine, en de trial faalde in het behalen van zijn eindpunten.

HART Trial

Rond dezelfde tijd voerde NeuroSearch ook de HART studie uit in Amerika. Ook in deze studie was er geen overtuigende verbetering in vrijwillige bewegingen geassocieerd met stijfheid en rigiditeit.

Na de HART studie combineerden zij die data met de MermaidHD studie om te vinden dat met deze gecombineerde dataset, er wel een verbetering leek te zijn op vrijwillige bewegingen. Echter, zowel de Amerikaanse FDA als de Europese EMA bepaalden dat een grotere trial nodig was om te concluderen welk effect pridopidine werkelijk had op HD-geassocieerde bewegingsveranderingen.

PRIDE-HD Trial

Hierna gingen de rechten en eigendom van het medicijn over naar andere handen. De nieuwe eigenaren, Teva Pharmaceuticals, wilden testen of een hogere dosis pridopidine nodig was om een positief effect te zien op HD bewegingen. Hier kwam de 2013 trial genaamd PRIDE-HD.

In PRIDE-HD was een hoofddoel te zien of pridopidine de totale motorscore kon verbeteren – een robuuste verzameling tests die een numerieke waarde toekennen aan bewegingssymptomen geassocieerd met HD. Helaas faalde pridopidine opnieuw in het behalen van zijn primaire eindpunt en toonde geen verbetering in totale motorscore.

Een verandering van richting

Op dit punt gingen wetenschappers terug naar de tekentafel om het medicijn beter te proberen te begrijpen. Zij deden meer experimenten en toen zij naar voren kwamen, hadden zij een nieuw model voor hoe pridopidine de gezondheid van de hersenen zou kunnen verbeteren.

Nu was het idee dat pridopidine misschien niet alleen HD-geassocieerde bewegingen zou kunnen controleren, maar het ziekteverloop zou kunnen wijzigen. Dit zou betekenen dat pridopidine niet alleen de symptomen van HD behandelt, maar de ziekte zelf behandelt – een groot verschil.

Nieuw doel voor PRIDE-HD

Met deze nieuwe theorie voegden de medicijnontwikkelaars halverwege de PRIDE-HD studie een paar nieuwe doelen toe. Het primaire eindpunt van het testen van beweging was hetzelfde, en werd niet behaald, maar zij voegden ook een tweede test toe – totale functionele capaciteit, of TFC.

TFC wordt gemeten door een verzameling tests die bepalen hoe goed iemand dagelijks functioneert. Dingen zoals het vermogen om een baan te behouden, financiën te beheren, en huishoudelijke taken uit te voeren. Deze vermogens nemen af naarmate HD vordert.

Dus verbeterde pridopidine TFC in de PRIDE-HD studie? Een beetje. Van de 4 geteste doses toonde alleen de laagste dosis verbetering op de TFC-schaal. Deze resultaten waren inconsistent, TFC was geen primair eindpunt van de trial, en er was niet genoeg data om een stevige conclusie te trekken – dus voor het medicijn om een kans te hebben op licentie, zou nog een trial nodig zijn.

Grote conclusies werden getrokken – te groot

Ondanks deze inconsistente bevindingen interpreteerde Teva de resultaten van PRIDE-HD als betekenend dat het medicijn de progressie van HD aan het vertragen was. Dit was een grote boodschap voor de data die werd gegenereerd. Eerlijk gezegd, een te grote boodschap. Deze conclusie kan niet worden onderbouwd met de resultaten van deze trial.

Waarom niet? Het is belangrijk te begrijpen dat het verbeteren of stabiliseren van TFC niet noodzakelijkerwijs betekent dat iets de HD progressie heeft vertraagd. Bijvoorbeeld, succesvolle behandeling van depressie bij een persoon met HD zou hen in staat kunnen stellen het werk te hervatten, waardoor die persoon’s TFC met 1 of 2 punten verbetert – maar niet omdat de onderliggende progressie van de ziekte is vertraagd.

Om duidelijk te zijn, een medicijn dat het vermogen van mensen met HD om te functioneren verbetert zou fantastisch zijn. En een medicijn dat de progressie van HD vertraagt zou super fantastisch zijn! Maar er is een duidelijk onderscheid tussen die twee.

Verbeteringen in functie kunnen niet direct worden geïnterpreteerd als het vertragen van HD progressie – dat vereist veel meer solide bewijs, van directe metingen zoals MRI-scans of biomarkers die ons kunnen vertellen of iets hersencellen heeft gered, of van veel langere termijn verbeteringen in symptomen.

PROOF-HD Trial

Na de resultaten van PRIDE-HD ging pridopidine opnieuw over naar andere handen, deze keer naar Prilenia Therapeutics. Een andere trial werd begonnen om het vermogen van pridopidine te testen om het ziekteverloop van HD te wijzigen. Deze nieuwe fase 3 trial begon in 2020 onder de naam PROOF-HD.

Deze keer was het primaire eindpunt TFC, wat niet werd behaald. Mensen die pridopidine namen in de PROOF-HD trial toonden geen verbetering in dagelijkse functies zoals gemeten door TFC. Ook dit was een negatieve pridopidine trial. De trial faalde ook in het behalen van zijn secundaire eindpunt, een algemene beoordeling van HD ernst genaamd de samengestelde Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS).

Echter, men zou moeite hebben dit te begrijpen, gebaseerd op de krantenkoppen over de PROOF-HD trial. Opnieuw waren er controversiële interpretaties die PROOF-HD als een succes aanprezen.

Medicijninteracties

Eerdere resultaten hadden een interactie gesuggereerd tussen pridopidine en medicijnen die dopamine-activiteit in de hersenen verminderen. Dopamine is een chemische stof die helpt beweging, geheugen en stemming te controleren. De interactie tussen pridopidine en deze dopamine-veranderende medicijnen is misschien niet verrassend, gezien dat pridopidine oorspronkelijk werd ontworpen om dopamine-activiteit te veranderen om te helpen met HD bewegingen.

Medicijnen die dopamine-activiteit verminderen bij HD omvatten veelgebruikte medicaties zoals tetrabenazine voor chorea, of ‘neuroleptische’ medicijnen zoals olanzapine en risperidone, die worden gebruikt om te helpen controleren van enkele van de moeilijkste symptomen van HD zoals agressie, impulsiviteit, paranoia, wanen, of suïcidaliteit. Artsen nemen het voorschrijven van deze medicaties niet licht op, en doen dit vaak om het risico te verminderen dat een persoon met HD zichzelf of anderen schade toebrengt.

Prilenia besloot, van tevoren, een ‘subgroepanalyse’ te doen van de PROOF-HD trial resultaten bij mensen die geen van deze dopamine-veranderende medicijnen namen. Deze groep had slechts 79 mensen met HD vergeleken met de volledige trial populatie van 499 mensen met HD. Zij rapporteerden dat deze subgroep baat had gehad van behandeling op cUHDRS en één meting van cognitie, maar niet de TFC.

Een verontrustend verhaal

Van het medicijn wordt Prilenia CEO Dr. Michael Hayden geciteerd als zeggende, “Pridopidine heeft consistente werkzaamheidsvoordelen geleverd over meerdere belangrijke metingen van HD”. Wij bij HDBuzz zijn het er niet mee eens dat de tot nu toe verzamelde data deze interpretatie ondersteunen.

Pridopidine is getest in meer trials dan enig ander medicijn in het HD landschap, en heeft consistent gefaald in het leveren van de voordelen die verwacht werden door de bedrijven die de trials uitvoerden. Schijnbare verbeteringen gezien in één aspect van HD zijn niet gerepliceerd toen getest in daaropvolgende trials.

Wat als het waar is dat pridopidine werkt bij mensen die geen neuroleptica nemen? Dat zou goed nieuws zijn! Maar om deze bewering te maken en de regelgevende instanties ervan te laten overtuigen, zou over het algemeen een andere klinische trial nodig zijn, exclusief gericht op deze groep en genoeg mensen inschrijvend om dit robuust te testen. Dit is een geldige wetenschappelijke hypothese, en het is redelijk om het te testen met zo’n trial.

Echter, dat is niet wat Prilenia van plan zijn.

We waren verontrust door een aankondiging van een recente, niet peer-reviewed poster samenvatting ondersteund door Prilenia waar de auteurs beweerden verbanden te tonen tussen neuroleptische behandeling en de progressie van HD. Dit is een zeer moeilijk ding om te bewijzen met bestaande data en statistieken, omdat neuroleptica over het algemeen worden gegeven aan mensen wier HD symptomen erger zijn, of wier HD sneller vordert.

Het is zeker belangrijk om te bestuderen hoe verschillende medicaties HD progressie zouden kunnen beïnvloeden. Maar wanneer een bedrijf wiens niet-goedgekeurde medicijn mogelijk afhankelijk is van mensen die geen neuroleptica nemen, onderzoek begint te ondersteunen naar of neuroleptica slecht zouden kunnen zijn voor mensen met HD, maken we ons zorgen over welke conclusies HD families zouden kunnen trekken, en we maken ons vooral zorgen over mensen die medicijnen stoppen die henzelf en anderen beschermen tegen schade.

Hoop vs. hype

Bij HDBuzz maken we ons minder zorgen over de wetenschap rond pridopidine – in elke trial zijn de resultaten wat je krijgt, en het blijven testen van theorieën gebaseerd op die resultaten is redelijk, als de sponsor denkt dat er een echt effect te vinden is in een bepaalde groep mensen. Dit proces is wat gedaan moet worden totdat we betere medicijnen voor HD krijgen.

Wat ons verontrust is de boodschap die wordt uitgezonden over pridopidine, het bagatelliseren van de grote dingen waar het in heeft gefaald, en het benadrukken van minder overtuigende bevindingen in subgroepen of individuele eindpunten. We maken ons zorgen dat mensen van HD families – families zoals de mijne – zouden kunnen eindigen met een veel gunstiger indruk dan gerechtvaardigd is van pridopidine als het eerste ziektevertragende medicijn voor HD. Helaas ondersteunt al het bewijs tot nu toe die hoop niet.

Hoop dat een medicijn zal werken is nuttig – maar alleen wanneer die hoop gebaseerd is op waarheid.

We willen dat mensen van HD families deelnemen aan trials voor medicijnen met een goede kans om te werken. Medicijnen die sterke wetenschappelijke redenering hebben en solide bewijs om het offer van mensen en families van tijd, moeite en risico te rechtvaardigen.

We hebben het recht te verwachten dat trial resultaten duidelijk en begrijpelijk worden gepresenteerd. Trials die falen in het behalen van hun uitkomsten zouden niet als positief moeten worden gepresenteerd, en bedrijven met gevestigde belangen zouden extreem voorzichtig moeten zijn met commentaar op hoe HD clinici en hun patiënten kiezen uit momenteel beschikbare behandelingsopties.

Een aanvraag geaccepteerd krijgen voor beoordeling

Meest recentelijk hebben we nieuws gehoord van Prilenia over het vooruitbrengen van pridopidine door de Europese regelgevende instantie, de EMA. Hun recente persbericht getiteld, “Prilenia’s pridopidine voor de ziekte van Huntington geaccepteerd voor Europese marketing autorisatie beoordeling” is opmerkelijk voor het gebruik van het woord “Geaccepteerd” aanzienlijk eerder dan het woord “Beoordeling”.

Wat het persbericht werkelijk zegt is dat Prilenia het papierwerk heeft samengesteld om de EMA te vragen de resultaten van pridopidine tot nu toe te overwegen, en de EMA heeft de indiening van hun aanvraag geaccepteerd.

Aanvragen geaccepteerd krijgen voor overweging is een proces dat elk goedgekeurd medicijn doorloopt. Maar het is ook een proces dat elk geweigerd medicijn doorloopt. Aanmelden voor een universiteit is heel anders dan geaccepteerd worden. We zijn betrouwbaar geïnformeerd door een expert bekend met EMA procedures dat deze stap niet zo’n grote zaak is.

De meeste tijd horen we niet wanneer bedrijven door deze kleine stappen gaan. Persberichten worden over het algemeen niet uitgegeven voor deze alledaagse stappen doorheen het regelgevingsproces. Hoewel het breed goed is dat Prilenia ervoor zorgen dat de HD gemeenschap regelmatige updates krijgt over waar zij zijn in de regelgevingsketen, willen we ervoor zorgen dat het nieuws geen onnodige hype veroorzaakt. We zijn meer geïnteresseerd in het zien van de volledige, peer-reviewed resultaten van de PROOF-HD trial in een wetenschappelijk tijdschrift.

Wat we weten

Pridopidine is getest in verschillende klinische trials met verschillende primaire eindpunten, die allemaal helaas hebben gefaald om behaald te worden. Ongeacht de berichtgeving die wordt uitgezonden van Prilenia, heeft pridopidine tot nu toe negatieve resultaten geproduceerd van elk hoofdeindpunt in elke trial. Punt.

We zijn daar niet eens een beetje blij mee: we houden van medicijnen die werken, en we houden van trials die het bewijzen. We houden zelfs van negatieve trials – wanneer de resultaten duidelijk worden gepresenteerd, zonder draai, en een wetenschappelijk gefundeerd pad vooruit geven, of dat nu het plannen van een andere trial is of ermee stoppen.

De doelpaal voor het beoogde gebruik van pridopidine blijft verschuiven: bewegingen controleren, ziekteverloop wijzigen, ziekteverloop wijzigen voor degenen niet op neuroleptica. Het is fantastisch dat Prilenia pridopidine blijven bestuderen in het lab! Het is in ieders belang dat onderzoekers medicijnen begrijpen vanuit zoveel mogelijk hoeken. Echter, we moeten ervoor zorgen dat het beoogde gebruik van een medicijn wordt getoond door positieve klinische trial resultaten.

Een aanvraag is ingediend bij de EMA ter overweging. Tot nu toe betekent dit niet veel. Een aanvraag werd ingediend. Het zal worden beoordeeld.

Op zoek naar waarheid

Wetenschappers zijn waarheid zoekers. Bij HDBuzz geloven we dat onderzoekers een plicht hebben om wetenschappelijke bevindingen accuraat over te brengen aan de patiëntengemeenschappen die op zoek zijn naar antwoorden voor een geneesmiddel. Voor waarheid.

Als hoop dat een medicijn zal werken zo blind wordt dat het omslaat in hype, is er iets mis gegaan. Resultaten van klinische onderzoeken zijn, door hun opzet, niet subjectief. Het rapporteren van resultaten zou ook niet subjectief moeten zijn. Boodschappen zijn belangrijk. Koppen zijn belangrijk. Ervoor zorgen dat de patiëntengemeenschap de volledige, evenwichtige waarheid ontvangt en begrijpt, is belangrijk.

Het team van HDBuzz hoopt oprecht dat pridopidine alles waarmaakt wat Prilenia zegt dat het doet, en meer! We willen allemaal een medicijn dat een positief verschil maakt voor mensen met HD, maar op dit moment zijn er slechts gegevens van 79 mensen om dit medicijn verder te ontwikkelen. Naar onze mening is dat niet voldoende voor goedkeuring door de regelgevende instanties – de tijd zal leren of de regelgevers dezelfde mening hebben of anders worden overtuigd.

Tot we zover zijn, zal HDBuzz hier zijn om de waarheid te rapporteren en de hoop van de hype te onderscheiden. Het spijt ons als onze kijk teleurstellend is, maar we bieden geen excuses aan voor het centraal stellen van openheid, eerlijkheid en wetenschap in onze berichtgeving.

Meer informatie

• Teva maakt resultaten bekend van verkennende 52 weken durende fase 2 PRIDE-HD-studie van pridopidine bij de ziekte van Huntington
• Prilenia deelt voorlopige topline resultaten van fase 3 PROOF-HD klinische studie bij de ziekte van Huntington en gegevens van fase 2 HEALEY ALS Platform Trial van pridopidine op de 75e jaarlijkse bijeenkomst van de American Academy of Neurology (AAN)
• Analyses van de fase 3-studie naar het effect van pridopidine op het functioneren bij de ziekte van Huntington (PROOF-HD) tonen werkzaamheid aan bij deelnemers zonder antidopaminerge medicatie
• De impact van antidopaminerge medicatie op de longitudinale klinische progressie bij de ziekte van Huntington
• Prilenia’s pridopidine voor de ziekte van Huntington geaccepteerd voor beoordeling van Europese handelsvergunning