Droevig nieuws van Roche en Ionis – ASO-onderzoek vroegtijdig stopgezet

Vandaag werd zeer droevig nieuws bekendgemaakt toen Roche en Ionis verklaarden dat de grote ASO-studie die ze uitvoeren bij patiënten met de ziekte van Huntington vroegtijdig is stopgezet. Belangrijk is dat er tot nu toe geen specifieke nieuwe veiligheidsproblemen aan het licht zijn gekomen, maar desondanks is de toediening van het onderzoeksmiddel, tominersen, en de placebo voortijdig gestopt. Wat betekent dit en hoe gaan we nu verder?

Achtergrond – wat doet dit onderzoek?

Roche en Ionis hebben tominersen ontwikkeld, een type medicijn dat een antisense oligonucleotide wordt genoemd, meestal afgekort als ASO. ASO-therapieën kunnen de niveaus van specifieke eiwitten verlagen door in te grijpen in de genetische boodschap die normaal gesproken de cellen in ons lichaam vertelt om dat eiwit aan te maken. In het geval van tominersen grijpt dit ASO-medicijn in op de genetische boodschap van het huntingtine-eiwit. Behandeling met tominersen verlaagt de niveaus van zowel de normale als de ziekte van Huntington-versies van het huntingtine-eiwit.

Dit is niet het eerste klinische onderzoek met tominersen. Voordat deze fase III-studie werd gestart, werd tominersen eerst getest in een fase I/II-onderzoek waar het werd beoordeeld op veiligheid en werd aangetoond dat het de niveaus van het huntingtine-eiwit verlaagde bij HD-patiënten. Het doel van deze huidige fase III-studie, ook wel de GENERATION-HD1-studie genoemd, was om uit te zoeken of tominersen effectief was, niet alleen bij het verlagen van het huntingtine-eiwit in een grotere groep patiënten, maar ook of het hielp bij het verbeteren van tekenen van HD bij patiënten die al symptomen vertoonden.

Wat is er gebeurd?

Op 22 maart 2021 onthulde een persbericht van Roche dat de fase III-studie van tominersen de dosering had stopgezet op advies van de Independent Data Monitoring Committee (iDMC). Deze commissie is een groep onafhankelijke experts die de gegevens van de lopende studie hebben gemonitord sinds het begin.

Deze datamonitoringcommissies spelen een zeer belangrijke rol in klinische onderzoeken – hun taak is om op te treden als een neutrale partij door te kijken naar de gegevens die uit het onderzoek naar voren komen, zonder belang bij de uitkomst van het onderzoek. Deze commissies zijn dus bewust volledig gescheiden van de patiënten, artsen en farmaceutische bedrijven die betrokken zijn bij het uitvoeren van de studie. Hun enige taak is om het onderzoek periodiek te monitoren om te bepalen of het al dan niet moet worden voortgezet.

In het algemeen stellen deze commissies twee soorten vragen – ten eerste, zijn er onverwachte veiligheidsproblemen aan het licht gekomen? Als bijvoorbeeld alle mensen die een medicijn kregen een zeer vreemd symptoom zouden beginnen te vertonen, zou deze commissie dat zien en opdracht geven het onderzoek stop te zetten. Ten tweede kunnen deze commissies bepalen of lopende onderzoeken er uitzonderlijk onwaarschijnlijk uitzien om enig voordeel te hebben voor de deelnemende patiënt.

Eerdere HD-studies van verschillende medicijnen zijn bijvoorbeeld stopgezet door dit soort vroege analyse omdat de gegevens suggereerden dat de patiënten zeer waarschijnlijk geen baat zouden hebben bij het medicijn. Als de HD-symptomen van mensen duidelijk niet verbeteren, dan is de risico/baten-afweging voor het geven van experimentele medicijnen aan mensen verschoven, en kan het niet langer de moeite waard zijn om het onderzoek voort te zetten.

Wat weten we?

Wat we weten is zeer beperkt, wat belangrijk is om te onthouden voor de komende weken en maanden. Alle belangrijke feiten die we kennen uit het persbericht komen uit deze paar zinnen:

“Het besluit was gebaseerd op de resultaten van een vooraf geplande beoordeling van de gegevens van de fase III-studie, uitgevoerd door een ongeblindeerde onafhankelijke datamonitoringcommissie (iDMC). De iDMC deed haar aanbeveling op basis van het potentiële voordeel/risicoprofiel van de onderzoekstherapie voor de studiedeelnemers. Er werden geen nieuwe of opkomende veiligheidssignalen voor tominersen geïdentificeerd bij de beoordeling van de gegevens van deze studie.”

Dat vertelt ons een paar dingen. Ten eerste dat er geen nieuwe “veiligheidssignalen” zijn – wat betekent dat er geen nieuwe slechte medische uitkomsten zijn voor de mensen in het onderzoek. Als er bijvoorbeeld plotselinge hartaanvallen waren geweest bij patiënten die het medicijn kregen (die waren er niet!!), dan had dit persbericht ons dat moeten vertellen. Gelukkig voor de deelnemende families is er dus nog geen teken van enge nieuwe symptomen die zich hebben voorgedaan.

Ten tweede zegt het persbericht dat ze besloten hebben de dosering in het onderzoek stop te zetten vanwege het “potentiële voordeel/risicoprofiel van de onderzoekstherapie voor studiedeelnemers”. Hoe kan het voordeel/risicoprofiel dan zijn veranderd als er geen enge nieuwe symptomen zijn opgetreden? Kortom – we weten het nog niet. Hypothetisch gezien zou het kunnen dat de medicijnen de HD-symptomen verergeren. Of, hypothetisch gezien, zou het kunnen dat het medicijn de HD-symptomen gewoon niet verbetert, op een manier die duidelijk is voor iemand die toegang heeft tot alle gegevens, en dat het dus niet de moeite waard is om mensen bloot te stellen aan een nieuw medicijn omdat de voordelen niet duidelijk zijn.

Belangrijk is dat zelfs de onderzoekers bij Roche en Ionis op dit moment het antwoord op die hypothetische vragen niet weten. Wanneer dit soort dingen gebeuren, moeten de onafhankelijke commissies hun beslissingen nemen en iedereen tegelijk op de hoogte stellen. Dus, totdat je een ander HDBuzz-verhaal hierover ziet, negeer je alle ruis die je hoort over deze resultaten – er is een enorme hoeveelheid die we gewoon niet weten.

Wat weten we niet, en wanneer zullen we het weten?

Waarom hebben we dit cryptische persbericht gekregen voor iets dat zo belangrijk is? Helaas werkt het zo dat wanneer onderzoeken op deze manier worden stopgezet, er een eerste persbericht wordt uitgebracht zodra de bedrijven het nieuws hebben vernomen. Dit is zowel om de patiëntengemeenschap te informeren, als om te voorkomen dat mensen het nieuws te weten komen en aandelen verkopen, of andere ongepaste dingen doen.

Als voorbeeld: na het nieuws van vandaag daalde de aandelenkoers van Ionis met bijna 19%, wat meer dan een miljard dollar aan verloren waarde vertegenwoordigt. In de verkeerde handen zou vroegtijdige toegang tot deze informatie misbruikt kunnen worden.

Voor de patiëntengemeenschap betekent dit dat wanneer we slecht nieuws als dit horen, er altijd een verbijsterende kloof is tussen deze eerste waarschuwing dat er iets niet goed is gegaan, en het leren van de details van precies wat er is gebeurd. Dit is ongelooflijk frustrerend, maar gewoon hoe het gaat als we dit soort dingen horen.

Is HTT-verlaging een slecht idee?

We zullen waarschijnlijk veel discussie zien – en terecht – over de vraag of het verlagen van het huntingtine-eiwit een slecht idee is. Op basis van alle wetenschap die we op dat moment hadden, geloofden we dat het juist was om dit onderzoek uit te voeren. En we hebben dit ongelooflijke nieuwe uitgangspunt, namelijk dat we weten dat we het huntingtine-eiwit bij HD-patiënten kunnen verlagen. Dus wanneer we de volgende onderzoeken ontwerpen – en er zullen meer onderzoeken komen – gaan we niet terug naar af, maar naar een punt waarop we weten dat het verlagen van huntingtine bij patiënten mogelijk is.

Wat is de volgende stap?

Totdat we de gegevens zien, is er geen manier om te voorspellen wat er hierna zal gebeuren. Maar hier zijn enkele ideeën die zeker besproken zullen worden: ten eerste, moeten we proberen HD-patiënten eerder te behandelen, zelfs voordat ze gevorderde symptomen hebben? Ten tweede, moeten we proberen alleen het mutante huntingtine-eiwit te verlagen (zoals Wave Life Sciences momenteel probeert te doen in hun lopende studie)? Ten derde, moeten we proberen huntingtine meer of minder te verlagen dan we in dit onderzoek hebben gedaan? Je kunt er zeker van zijn dat mensen bij Ionis en Roche hier nu over praten, net als andere HD-wetenschappers over de hele wereld.

Ondertussen, ook al is de dosering in de GENERATION-HD1-studie permanent gestopt, is Roche van plan om de deelnemers te blijven monitoren om de veiligheid en effecten van tominersen op langere termijn te meten.

Dankbaarheid voor patiënten, artsen en bedrijven

Dit onderzoek was een enorme onderneming. De HD-patiënten die zich vrijwillig aanmeldden voor deze vroege onderzoeken zijn voor altijd HD-helden die een aanzienlijk risico voor zichzelf namen namens de hele HD-gemeenschap. Onderzoekers in fundamentele wetenschappelijke laboratoria, zowel bij Ionis als bij Roche, werkten onvermoeibaar om het best mogelijke medicijn te ontwerpen voor het testen. En iedereen die in klinieken over de hele wereld werkte om het medicijn te testen, werkte onophoudelijk om te zien of het medicijn werkte. Iedereen die betrokken was – families, wetenschappers en artsen – wilde een andere uitkomst, maar we hebben het deze keer gewoon niet gekregen.

Vooruit

Er is geen twijfel over mogelijk – dit is een droevige dag voor de HD-gemeenschap. HDBuzz voelt zich net zo verdrietig en teleurgesteld als jij. Maar dit onderzoek werd uitgevoerd op een manier die ons zal helpen beter te begrijpen hoe we het volgende onderzoek moeten ontwerpen, en wat we leren van deze tegenslag zal ongelooflijk informatief zijn voor de wereldwijde HD-onderzoeksgemeenschap. En deze gemeenschap – zowel HD-families als HD-wetenschappers – heeft bewezen dat ze samen moeilijke dingen kunnen doen, dus we zullen onszelf oppeppen en het opnieuw doen. En we zullen het blijven doen totdat HD geen bedreiging meer vormt voor onszelf en onze dierbaren.

Meer informatie

• Persbericht van Roche over het nieuws
• Verklaring van Roche aan de gemeenschap over het nieuws