Het afval labelen: de omzet van toxische huntingtine

Als het gaat om het opruimen van de rommel die wordt veroorzaakt door mutant huntingtine (HTT), denken we vaak aan het sturen van externe hulp naar de hersenen, in de vorm van HTT-verlagende medicijnen of antisense-oligonucleotiden (ASO’s). We vergeten echter makkelijk dat ons lichaam een eigen opruimploeg en afvalverwerkingssysteem heeft dat verantwoordelijk is voor het verwijderen van giftige en samengeklonterde eiwitten.

In een recente studie toonden teams onder leiding van dr. Aaron Ciechanover aan het Technion Israel Institute of Technology en dr. Huu Phuc Nguyen aan de Ruhr-Universität Bochum in Duitsland aan dat het blokkeren van twee specifieke plaatsen op het HTT-eiwit voorkomt dat het als afval wordt gelabeld, waardoor het natuurlijke afvalverwerkingssysteem van de hersenen het niet kan opruimen. Deze studie suggereert dat we een betere opruiming van toxisch HTT kunnen bevorderen door er meer ‘afvallabels’ aan toe te voegen, zodat de hersenen weten dat ze het vuilnis buiten moeten zetten!

Het ingebouwde recycling- en afvalverwerkingssysteem van het lichaam

Cellen in ons lichaam hebben een afvalverwerkingssysteem om beschadigde of verkeerd gevouwen eiwitten te verwijderen voordat ze een probleem worden. Deze eiwitten worden gemarkeerd met een label genaamd ‘ubiquitine’ (uitgesproken als ‘joe-bie-kwie-tien’) dat ze aanwijst voor verwijdering.

Stel je voor dat de cellen in ons lichaam als drukke magazijnen zijn. Het labelen van eiwitten met ubiquitine is als het plakken van feloranje plaknotities op rommel of kapotte pakketten, zodat de opruimploeg weet dat ze weggegooid moeten worden. Zonder die plaknotities stapelen de afvalpakketten zich gewoon op de magazijnvloer op, waar ze in de weg liggen en het efficiënt functioneren van het magazijn belemmeren.

Op dezelfde manier kan het verstoren van het ubiquitine-labelsysteem leiden tot de ophoping van afval-eiwitten in cellen, en uiteindelijk tot de vorming van klonten die bekendstaan als eiwitaggregaten, die giftige effecten op cellen kunnen hebben.

Eiwitten bestaan uit lange ketens van aminozuurbouwstenen, en alleen specifieke aminozuren in de reeks kunnen met ubiquitine worden gelabeld. Stel je voor dat elk pakketje slechts bepaalde plekken heeft waar de afval-plaknotities kunnen worden geplakt.

In deze studie keken de auteurs naar de effecten van het veranderen van twee van deze labelplaatsen in het toxische HTT-eiwit, aminozuren 6 en 9, zodat ze niet langer met ubiquitine kunnen worden gelabeld en gemarkeerd voor verwijdering. Nu is er geen plek meer voor die feloranje plaknotities.

Onjuiste afvalverwerking = grotere stapels rommel

De wetenschappers creëerden twee muismodellen voor de ziekte van Huntington: één met het normale ubiquitine-labelsysteem nog intact (Q134^KK) en één waarbij aminozuren 6 en 9 zijn veranderd zodat ze niet langer kunnen worden gelabeld voor verwijdering (Q134^RR).

Ze vergeleken de muizen om te zien hoe de ‘vuilnisstaking’ de eigenschappen van het toxische HTT-eiwit beïnvloedde. Zonder ubiquitine-labeling hadden de Q134^RR-muizen hogere niveaus van toxisch, mutant HTT. Bovendien waren hun mutante HTT-aggregaten groter. Zonder adequate labels om het eiwit als afval te markeren, begint het zich op te hopen en wordt het een belemmering voor de cel.

Meer rommel = snellere ziekteprogressie

De Q134^RR-muizen die mutant HTT niet als afval konden labelen, vertoonden een grotere afname in hersengewicht vergeleken met Q134^KK-muizen. Dit betekent dat er meer degeneratie en verlies van hersenweefsel is. Er was ook veel meer ontsteking in deze muizen dan in de Q134^KK-muizen.

De onderzoekers voerden ook tests uit om de motoriek van de muizen te bekijken, zoals het meten van hoe lang ze op een draaiende staaf kunnen blijven, het observeren van hun loopje en het registreren van trillingen en bewegingen in hun slaap. De Q134^RR-muizen ontwikkelden eerder bewegingsproblemen en hun symptomen vorderden sneller dan bij de Q134^KK-muizen.

Ten slotte keken de onderzoekers ook naar hoe de activiteit van genen veranderde wanneer mutant HTT niet als afval werd gelabeld. Dit betekent dat ze bestudeerden hoe netwerken van genen abnormaal worden in- of uitgeschakeld in vergelijking met controlemuizen.

In de Q134^RR-muizen werden meer genen beïnvloed, wat leidde tot een ernstigere vorm van de ziekte, die dichter ligt bij wat we zien bij mensen met de ziekte van Huntington. Deze gegevens benadrukken opnieuw dat het blokkeren van de actie van de opruimploeg van het lichaam schadelijk is bij de ziekte van Huntington.

Wat betekent dit voor ZvH?

Deze studie onderstreept het belang van de eigen opruimploeg van het lichaam bij het helpen voorkomen van overmatige ophoping van mutant HTT. Wanneer mutant HTT niet langer kan worden gelabeld voor verwijdering, wordt de ziekte drastisch erger.

Dit suggereert dat het gunstig kan zijn om een manier te vinden om onze opruimploegen aan te moedigen overuren te maken. Interessant is dat van een door de FDA goedgekeurd medicijn genaamd desonide eerder is aangetoond dat het de ubiquitine-labeling van HTT bevordert en de toxiciteit van mutant HTT onderdrukt. De volgende stap zou zijn om te proberen meer afvallabels aan mutant HTT toe te voegen, om te zien of dat de effecten van de ziekte van Huntington kan vertragen.

Samenvatting:

• Het lichaam heeft een eigen opruimploeg voor disfunctionele of ongewenste eiwitten.
• Mutant HTT heeft de neiging om klonten (aggregaten) te vormen, wat opruiming vereist om disfunctie in de cel te voorkomen.
• Labels (ubiquitine) kunnen worden toegevoegd om mutant HTT te markeren voor verwijdering.
• Het verwijderen van de plek waar deze labels worden toegevoegd, leidde tot de ophoping van mutant HTT, wat de symptomen bij HD-muizen verergerde.
• Het labelen van mutant HTT met ubiquitine is uiterst belangrijk bij het helpen opruimen van het toxische eiwit, en als we de natuurlijke opruimploeg van het lichaam nog meer kunnen stimuleren, kan dat gunstig zijn voor de ziekte van Huntington.