Terugblikken en vooruitkijken: Vragen en lessen 4 weken na het teleurstellende nieuws van Roche

Vier weken geleden kondigde Roche via een verklaring aan de gemeenschap aan dat ze zowel hun tominersen-programma als de ontwikkeling van RG6496, dat zich selectief richt op uitgebreid huntingtine, stopzetten. Begrijpelijkerwijs was dit een moeilijk moment voor de ziekte van Huntington (HD) gemeenschap. Duizenden mensen hebben aan deze onderzoeken bijgedragen, in de hoop dat deze trials ons de eerste ziekte-modificerende behandeling voor HD zouden brengen. En hoewel we dichterbij zijn, lijkt het erop dat deze medicijnen niet degenen zullen zijn die ons over de finish helpen.

Een vraag die veel mensen misschien hebben is: betekent dit dat het verlagen van huntingtine niet werkt? De waarheid is dat we daar nog steeds geen sluitend antwoord op hebben. Wat we wel weten, is dat deze onderzoeken onderzoekers enorm veel hebben geleerd over de biologie van HD, de toediening van medicijnen, biomarkers en de uitdagingen van het veranderen van het verloop van deze gecompliceerde ziekte. Die lessen zullen niet verdwijnen omdat deze programma’s zijn beëindigd, maar ze zullen de huntingtine-verlagende therapieëntherapieën behandelingen die volgen vormgeven. Dus wat hebben we geleerd van dit teleurstellende nieuws, welke openstaande vragen blijven er over en waar gaat het veld vanaf hier naartoe?

Het verlagen van huntingtine op zich lijkt geen probleem te zijn

Een van de grootste zorgen toen huntingtine-verlagende therapieëntherapieën behandelingen voor het eerst in klinische trials werden getest, was of het verminderen van huntingtine wel veilig zou zijn. Huntingtine is een essentieel eiwit, wat betekent dat dieren die volledig huntingtine missen de fase van de embryonale ontwikkeling niet overleven, en het eiwit blijft gedurende het hele leven veel belangrijke taken uitvoeren. Begrijpelijkerwijs maakten veel onderzoekers zich zorgen dat het verlagen van huntingtine ernstige bijwerkingen zou kunnen veroorzaken.

Het geruststellende nieuws is dat deze angst de afgelopen tien jaar veel minder prominent is geworden. In meerdere klinische programma’s, waaronder de tominersen-studies van Roche, hebben honderden mensen therapieëntherapieën behandelingen gekregen die de huntingtine-niveaus verlagen. Hoewel elk medicijn zijn eigen veiligheidsprofiel en bijwerkingen heeft, is er nu weinig bewijs dat het gedeeltelijk verlagen van huntingtine op zich inherent onveilig is bij volwassenen met HD.

Dat betekent echte vooruitgang voor het veld. De uitdaging lijkt nu iets veel moeilijkers te zijn: huntingtine voldoende verlagen, op de juiste plaatsen, op het juiste moment, om de ziekte op een betekenisvolle manier te vertragen.

Als huntingtine omlaag ging in de laatste tominersen-trial, waarom verbeterden de symptomen dan niet?

Dit is misschien wel de grootste onbeantwoorde vraag. Roche meldde in hun verklaring aan de gemeenschap dat tominersen huntingtine verlaagde en de niveaus van neurofilament light (NfL) verminderde, een eiwit dat vrijkomt wanneer zenuwcellen beschadigd zijn en een algemene indicator is voor de gezondheid van de hersenen. Maar ondanks deze bemoedigende biologische signalen heeft Roche gemeld dat de trial geen overtuigende verbetering van de tekenen en symptomen van HD liet zien.

Op het eerste gezicht lijkt dat tegenstrijdig. Als biomarkers verbeteren, zouden we dan niet verwachten dat de klinische tekenen ook verbeteren? In theorie wel. Maar onderzoekers hebben geleerd van andere neurologische ziekten, waaronder ALS, dat veranderingen in biomarkers maanden of zelfs jaren kunnen optreden voordat veranderingen in symptomen detecteerbaar worden.

Een goed voorbeeld hiervan is het ALS-medicijn tofersen. De behandeling verminderde biomarkers lang voordat de verschillen in klinische progressie duidelijk werden. Op dezelfde manier hebben de langstlopende follow-upgegevens van het AMT-130-programma van uniQure gesuggereerd dat het verschil tussen behandelde deelnemers en de verwachte ziekteprogressie duidelijker kan worden over meerdere jaren in plaats van tijdens het eerste jaar na de behandeling.

Verschillende andere HD-programma’s hebben ook bemoedigende vroege biologische of klinische signalen gerapporteerd over relatief korte follow-upperiodes. Of die signalen aanhouden, en of ze zich uiteindelijk vertalen in betekenisvolle, langdurige verbeteringen voor mensen met HD, blijft een van de grootste vragen waar het veld voor staat.

Een mogelijke les hier is dat hoewel biomarkers belangrijk zijn, geen enkele biomarkerbiomarker Elke test van welke aard dan ook – inclusief bloedtesten, denktesten en hersenscans – die de progressie van een ziekte zoals de ZvH kan meten of voorspellen. Biomarkers kunnen klinische onderzoeken met nieuwe medicijnen sneller en betrouwbaarder maken. het hele verhaal kan vertellen. Onderzoekers vertrouwen meestal op meerdere bewijsstukken samen om tot een conclusie te komen. In dit geval moleculaire biomarkers zoals huntingtine en NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen, hersenscans, metingen van het hersenvolume, klinische schalen zoals cUHDRS en TFC, en follow-up op langere termijn. Samen geven deze een veel vollediger beeld dan welke afzonderlijke meting dan ook.

Heeft het medicijn de delen van de hersenen bereikt die er het meest toe doen?

Een andere openstaande vraag uit de laatste update van Roche is of tominersen voldoende hersengebieden heeft bereikt die het meest door HD worden aangetast. Tominersen wordt via een lumbaalpunctie toegediend in de hersen-ruggenmergvloeistof (CSFCSF Heldere vloeistof geproduceerd door de hersenen die de hersenen en het ruggenmerg omringt en ondersteunt .), de vloeistof die de hersenen omspoelt. Van daaruit verspreidt het zich door het centrale zenuwstelsel, maar niet noodzakelijkerwijs gelijkmatig.

Sommige hersengebieden kunnen een hogere blootstelling aan het medicijn krijgen dan andere. Het striatum, het diepe hersengebied dat in een vroeg stadium van HD het meest wordt aangetast, is bijzonder moeilijk te bereiken met medicijnen die op deze manier worden toegediend. Het is daarom mogelijk dat huntingtine in sommige delen van de hersenen aanzienlijk werd verlaagd, maar in andere minder effectief.

Dit idee zou mogelijk kunnen helpen om sommige bevindingen van de biomarkers te verklaren. Als NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen-niveaus worden beïnvloed door schade die in veel hersengebieden optreedt, kunnen dalingen in NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen deels veranderingen buiten het striatum weerspiegelen, zoals in de buitenste rimpelige cortex of het ruggenmerg, in plaats van een gelijkwaardige bescherming aan te geven van de neuronen die het meest kwetsbaar zijn bij HD. Op dit moment weten we dat simpelweg niet.

Onderzoek dat uiteindelijk kan helpen deze vraag te beantwoorden, komt uit werk onder leiding van dr. Blair Leavitt en collega’s, die hersenweefsel analyseerden van een deelnemer aan een eerdere tominersen-studie die was overleden. Dergelijke zeldzame post-mortem analyses zijn ongelooflijk waardevol en kunnen cruciale informatie verschaffen over waar het medicijn precies terechtkwam in de menselijke hersenen.

Verlagen we de juiste vorm van huntingtine?

Een andere vraag is de afgelopen jaren steeds meer op de voorgrond getreden. Er zijn eigenlijk veel verschillende soorten huntingtine, en ze dragen mogelijk niet in gelijke mate bij aan de toxische effecten die we bij HD zien.

Sommige therapieëntherapieën behandelingen verlagen zowel de normale als de uitgebreide vormen van huntingtine. Andere zijn erop gericht om selectief alleen de uitgebreide, ziekteverwekkende versie te verminderen. Onderzoekers zijn ook steeds meer geïnteresseerd in de vraag of bepaalde fragmenten, zoals het korte HTT1a-eiwit, mogelijk giftiger zijn en daarom een beter doelwit voor huntingtine-verlagende medicijnen. Hoewel we meer leren over deze verschillende smaken van huntingtine in laboratoriummodellen van HD, zoals muizen en cellen in een schaaltje, blijft hun bijdrage aan de menselijke ziekte een open wetenschappelijke vraag.

Het besluit van Roche om de ontwikkeling van zowel tominersen als het medicijn RG6496, dat zich specifiek richt op de uitgebreide huntingtine-kopie, stop te zetten, laat ook onzekerheid bestaan over expansie-selectieve benaderingen. Evenzo zijn er de laatste tijd weinig openbare updates geweest van andere bedrijven die uitgebreide huntingtine-selectieve therapieëntherapieën behandelingen nastreven, zoals Wave Life Sciences en Vico Therapeutics. Dat betekent niet noodzakelijkerwijs dat deze benaderingen niet zullen slagen, maar het benadrukt dat het selectief verlagen van uitgebreid huntingtine technisch uitdagend blijft.

We hebben het volledige plaatje nog niet gezien

De aankondiging van Roche beantwoordde de grootste vraag, of de programma’s zouden doorgaan, maar liet veel wetenschappelijke vragen onbeantwoord omdat er geen gegevens werden verstrekt. We hebben nog geen gedetailleerde klinische datasets, volledige biomarkeranalyses of resultaten van hersenscans van beide trials gezien. We weten nog niet precies hoeveel huntingtine er is verlaagd, hoeveel NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen er is verbeterd, hoe de reacties tussen de deelnemers varieerden of dat bepaalde subgroepen er meer baat bij hadden dan andere. Ook hebben we geen gedetailleerde MRI-analyses gezien, die belangrijke aanwijzingen kunnen geven over hoe de hersenen reageerden tijdens de behandeling.

Deze gegevens zullen essentieel zijn om te begrijpen wat er is gebeurd en om de volgende generatie onderzoeken te ontwerpen. Zogenaamde negatieve klinische trials worden vaak enkele van de meest informatieve datasets in de ontwikkeling van medicijnen.

Huntingtine-verlaging is groter dan één bedrijf

Hoewel deze twee programma’s van Roche zijn beëindigd, blijft huntingtine-verlaging een van de meest actieve therapeutische gebieden in het HD-onderzoek. En met een goede reden! De gegevens van verschillende bedrijven lijken te suggereren dat we in staat kunnen zijn om tekenen en symptomen van HD-progressie te verbeteren met huntingtine-verlaging. De sleutel is om de locatie, timing, dosis en toedieningsmethode goed te krijgen. Daartoe is het huidige klinische landschap opmerkelijk divers. Verschillende bedrijven testen antisense oligonucleotiden (ASO’s), via virussen toegediende gentherapieën, RNARNA De chemische stof die lijkt op DNA en waaruit ‘boodschappermoleculen’ worden gemaakt. RNA wordt gebruikt als actieve kopie van genen bij de productie van eiwitten.-gerichte medicijnen, splice-modificerende medicijnen en volledig nieuwe toedieningsmethoden.

Sommige verlagen alle huntingtine, terwijl andere zich alleen op de uitgebreide vorm richten. Sommige worden toegediend via herhaalde ruggenprikken, andere via hersenoperaties en weer andere kunnen oraal worden ingenomen. Sommige beïnvloeden alleen het centrale zenuwstelsel, sommige een specifiek hersengebied en andere het hele lichaam. Elk programma test een iets andere wetenschappelijke hypothese.

En dat is alleen nog maar de pijplijn voor huntingtine-verlaging! Er zijn andere ideeën en preklinische gegevens die richting de kliniek gaan en die zich richten op verschillende aspecten van HD, zoals somatische expansie. Die diversiteit is belangrijk als we op de lange termijn willen slagen. De ontwikkeling van medicijnen is zelden een rechte lijn. Elk succesvol veld dat baanbrekende medicijnen heeft ontwikkeld, van cholesterolverlagende medicijnen tot behandelingen voor taaislijmziekte, heeft teleurstellende trials meegemaakt vóór latere doorbraken. Het HD-veld heeft er verstandig aan gedaan niet al zijn hoop op één enkele benadering te vestigen. Meerdere “schoten op doel” blijven een van onze grootste krachten.

Barrières voor HD-medicijnen

Het nieuws van Roche herinnert ons ook aan een bredere uitdaging. Veel van de huidige genetische therapieëntherapieën behandelingen zijn wetenschappelijk opmerkelijk, maar ze behoren ook tot de technisch meest veeleisende medicijnen. Herhaalde lumbaalpuncties, neurochirurgie en zeer gespecialiseerde behandelcentra zullen uiteindelijk de toegang voor veel mensen over de hele wereld beperken.

HD is een wereldwijde ziekte. Uiteindelijk heeft het veld therapieëntherapieën behandelingen nodig die niet alleen werken, maar die ook iedereen kunnen bereiken die ze nodig heeft. Dat betekent dat we een breed scala aan benaderingen moeten blijven nastreven, waaronder kleine moleculen, RNARNA De chemische stof die lijkt op DNA en waaruit ‘boodschappermoleculen’ worden gemaakt. RNA wordt gebruikt als actieve kopie van genen bij de productie van eiwitten.–therapieëntherapieën behandelingen, gentherapieën en volledig nieuwe strategieën, in plaats van te vertrouwen op één enkele technologie.

Eén hoofdstuk eindigt, een ander begint

De aankondiging van Roche is begrijpelijkerwijs teleurstellend. Maar het sluit het boek over huntingtine-verlaging niet. In plaats daarvan markeert het het einde van een belangrijk hoofdstuk en het begin van het volgende.

Het veld weet nu dat huntingtine verlaagd kan worden bij mensen met HD, dat dit in grote lijnen haalbaar lijkt en dat er betekenisvolle veranderingen in biomarkers bereikt kunnen worden. De vragen die overblijven zullen de volgende generatie huntingtine-verlagende medicijnen helpen om ons dichter bij een ziekte-modificerend medicijn te brengen: welke vorm van huntingtine moet verlaagd worden, met hoeveel, in welke cellen, in welk stadium van de ziekte en met welke toedieningsmethode?

Die vragen zullen niet door één onderzoek alleen beantwoord worden. Ze zullen beantwoord worden door de vele klinische programma’s die nog lopen, en door de opmerkelijke vrijgevigheid van elke familie die ervoor kiest om deel te nemen.

Samenvatting

• Het besluit van Roche om twee huntingtine-verlagende programma’s te beëindigen is teleurstellend, maar het betekent niet noodzakelijkerwijs dat huntingtine-verlaging als therapeutische strategie gefaald heeft.
• De onderzoeken beantwoordden belangrijke veiligheidsvragen en lieten zien dat het gedeeltelijk verlagen van huntingtine bij volwassenen in grote lijnen haalbaar lijkt, terwijl ze nieuwe vragen opriepen over dosis, timing, toediening en welke vorm van huntingtine als doelwit moet dienen.
• Biomarkers zoals huntingtine en neurofilament light (NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen) kunnen al verbeteren lang voordat de klinische voordelen zichtbaar worden, wat betekent dat een langere follow-up en meerdere metingen nodig kunnen zijn om te begrijpen of behandelingen werken.
• Gedetailleerde gegevens van de Roche-trials zijn nog niet vrijgegeven, en deze resultaten zullen cruciaal zijn om te begrijpen wat er is gebeurd en om de volgende generatie HD-therapieëntherapieën behandelingen te ontwerpen.
• Huntingtine-verlaging blijft een van de meest actieve gebieden van HD-onderzoek. Meerdere bedrijven volgen verschillende benaderingen, terwijl andere nieuwe therapeutische strategieën zich richting de kliniek blijven bewegen.