Zwart op wit: een klinische studie die probeert het doorgeslagen ‘snoeien’ te beteugelen

De verslaglegging van HDBuzz over onderzoek en therapeutische inspanningen bij de ziekte van Huntington (ZvH) heeft steeds vaker de nadruk gelegd op genetische benaderingen, zoals het verlagen van huntingtine (gericht op het giftige eiwit) en somatische instabiliteit (gericht op de uitbreiding van het aantal CAG-herhalingen in het ziekteveroorzakende gen). Maar ondertussen zijn er ook andere inspanningen geweest om de ‘stroomafwaartse’ biologie van de ZvH aan te pakken – de dingen die in de loop van de tijd in de hersenen en het lichaam gebeuren als gevolg van het hebben van het Huntington-gen.

In het bijzonder kan de ZvH invloed hebben op hoe goed het immuunsysteem binnen hersencellen werkt. Een recente publicatie presenteert de resultaten van een klinische studie onder leiding van Annexon Biosciences, waarin een immuungericht medicijn (ANX005, ook wel tanruprubart genoemd) werd getest bij een kleine groep volwassenen met de ZvH, met als doel deze onbalans in het immuunsysteem te herstellen.

Annexon deelde deze resultaten al in juni 2022 met de gemeenschap na afloop van de studie, en we noemden hun aanpak in een Buzz-artikel uit 2023. Maar ondanks de positieve bevindingen is er niet veel schot gekomen in tanruprubart als mogelijke behandeling voor de ZvH. Desalniettemin is een collegiaal getoetste (peer-reviewed) publicatie een belangrijke mijlpaal die veel inspanning vergt, en het suggereert dat de ZvH op de radar van het bedrijf blijft staan. Laten we de bevindingen van de studie bespreken en kijken waarom volgende stappen soms even kunnen duren.

Wetenschap om synaptisch snoeien te onderdrukken

De inspanningen van Annexon bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen zijn gericht op een tak van het immuunsysteem die overactief wordt bij de ZvH. Gespecialiseerde immuunondersteunende cellen, microgliamicroglia De immuuncellen van de hersenen. genaamd, maken ongeveer 10% van de menselijke hersenen uit. Hun taak is om schade en infecties te onderzoeken, afval op te ruimen en de reactie van de hersenen op letsel te coördineren.

Een van de onderhoudstaken van de microgliamicroglia De immuuncellen van de hersenen. is het ‘snoeien’ van de verbindingen tussen neuronen. Deze contactpunten, bekend als synapsen, veranderen voortdurend om ruimte te bieden aan groei, ervaring en leren, dus onnodige of beschadigde verbindingen moeten worden verwijderd. In eerdere levensfasen, wanneer de hersenen snel veranderen, is dit een bijzonder actief proces. Het tempo van dit synaptische snoeien vertraagt naarmate we ouder worden. Maar bij mensen met de ZvH kunnen de microgliamicroglia De immuuncellen van de hersenen. overactief worden, waardoor ze mogelijk nuttige contactpunten tussen cellen elimineren en de communicatie verstoren.

Microgliamicroglia De immuuncellen van de hersenen. worden naar synapsen geleid door een ‘markeringsproces’ dat bekendstaat als het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van het immuunsysteem. De ‘aan’-schakelaar voor deze markering is een eiwit genaamd C1q. Het medicijn van Annexon, ANX005 (nu tanruprubart), grijpt in op C1q. Het doel is om te voorkomen dat er te veel synapsen worden gemarkeerd, in de hoop het overijverige synaptische snoeien te beteugelen. Uiteindelijk is het idee dat dit zou kunnen helpen om verbindingen tussen neuronen te behouden en gezondere communicatienetwerken in de hersenen te bevorderen.

Een ‘open labelopen label Onderzoek waarbij patiënt en dokter weten welk medicijn er gebruikt wordt. Open label onderzoeken zijn vatbaar voor vertekening door placebo-effecten.’ opzet

Dit was een kleine studie met slechts 28 mensen met de ZvH, die allemaal tanruprubart kregen. Wanneer iedereen in een klinische studie het medicijn krijgt en niemand een schijnbehandeling of placeboplacebo Een namaakmedicijn zonder actieve ingrediënten. Het placebo-effect is een psychologisch effect waardoor mensen zich beter gaan voelen, zelfs als zij een pil innemen die niet werkt. ontvangt, staat dit bekend als een ‘open labelopen label Onderzoek waarbij patiënt en dokter weten welk medicijn er gebruikt wordt. Open label onderzoeken zijn vatbaar voor vertekening door placebo-effecten.’ studie. Deelname hing af van leeftijd (boven de 18), het aantal CAG-herhalingen en een gespecialiseerde ‘onafhankelijkheidsscore’ die deel uitmaakt van de Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRSUHDRS een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek dat streeft naar een uniforme inschatting van de klinische verschijnselen van de ZvH). Sommige deelnemers waren presymptomatisch en sommigen hadden vroege symptomen van de ZvH.

Iedereen bezocht aan het begin van de studie een kliniek voor het eerste infuus met tanruprubart, een tweede 5 of 6 dagen later, en daarna elke 2 weken gedurende maximaal 6 maanden. Daarna stopten de infusen, maar de deelnemers hadden nog 3 maanden lang regelmatige vervolgbezoeken om de veiligheid en de effecten van het medicijn te blijven bestuderen. Tijdens sommige bezoeken gaven ze bloed- of ruggenprikmonsters, of deden ze tests voor beweging en denkvermogen.

Omdat dit de eerste keer was dat tanruprubart werd getest bij mensen met de ZvH, was het hoofddoel van de studie om de veiligheid en verdraagbaarheid te onderzoeken. Elke klinische studie moet rapporteren welke bijwerkingen of ernstige medische gebeurtenissen elke deelnemer heeft ervaren, en of iemand heeft besloten om om deze redenen te stoppen.

Naast de veiligheid registreerde de studie de hoeveelheid tanruprubart die in het lichaam werd gevonden en hoe lang het daar bleef, en werd er gekeken of het medicijn werkte zoals gepland. Om dit te doen, maten de onderzoekers de niveaus van verschillende eiwitten, zoals C1q, de ‘aan’-schakelaar voor immuunmarkering die tanruprubart blokkeert, evenals andere onderdelen van het markeringsmechanisme. De studie mat ook de niveaus van NfL, wat een teken kan zijn van schade aan neuronen.

Al deze metingen en waarnemingen staan gedetailleerd beschreven in deze nieuwe publicatie, dus laten we kijken naar wat de onderzoekers hebben gevonden.

Bijwerkingen en een succesvol schot op doel

De belangrijkste bevindingen waren dat tanruprubart veilig leek te zijn voor mensen met de ZvH en dat de bijwerkingen over het algemeen beheersbaar waren. Alle deelnemers kregen een ongemakkelijke of jeukende uitslag na het eerste infuus van het medicijn. Ze kregen middelen aangeboden om de uitslag bij latere injecties te voorkomen of te verzachten, maar hadden deze na verloop van tijd minder nodig.

Wanneer een medicijn het immuunsysteem beïnvloedt, kan er een risico zijn op het uitlokken van auto-immuunachtige symptomen. In deze studie verschenen deze effecten bij een paar mensen die al tekenen hadden van een zeer actief immuunsysteem voordat ze het medicijn zelfs maar kregen. Drie mensen verlieten de studie om deze reden, maar hun symptomen verdwenen na het stoppen met het medicijn, wat goed nieuws is.

Een andere belangrijke bevinding was dat tanruprubart deed waarvoor het was ontworpen: het verlagen van de niveaus van C1q en andere eiwitten die betrokken zijn bij het markeren en snoeien van synapsen. In theorie betekent dit dat de microgliamicroglia De immuuncellen van de hersenen. minder energie zouden moeten hebben besteed aan het snoeien van verbindingen tussen neuronen!

Sommige gegevens waren minder duidelijk. Een biomarkerbiomarker Elke test van welke aard dan ook – inclusief bloedtesten, denktesten en hersenscans – die de progressie van een ziekte zoals de ZvH kan meten of voorspellen. Biomarkers kunnen klinische onderzoeken met nieuwe medicijnen sneller en betrouwbaarder maken. voor de algehele gezondheid van de hersenen, NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen genaamd, vertoonde vrij variabele niveaus, dus dat deel was moeilijk te interpreteren. Normaal gesproken zouden we hopen dat de NfLNfL biomarker van gezondheid van hersencellen-niveaus zouden dalen als de gezondheid van de hersenen zou verbeteren, maar er was geen duidelijke trend die suggereerde dat dit was gebeurd.

Sommige systemen zijn ‘snoeigraag’

Toen de slimme rekenwonders van Annexon de gegevens analyseerden, voerden ze een zogenaamde post-hoc of achteraf-analyse uit. Ze verdeelden de mensen die aan de studie deelnamen in twee groepen op basis van hoe actief delen van hun immuunsysteem waren aan het begin van de studie. Ze maten de niveaus van eiwitten uit het complementsysteem en zagen dat sommige mensen al een hogere immuunactivatie hadden, terwijl anderen minder hadden. Met andere woorden, sommige mensen begonnen de studie met een overactiever snoeisysteem dan anderen.

Deze deelnemers die begonnen met hogere niveaus van complementactiviteit leken enig klinisch voordeel te hebben van tanruprubart. Gedurende de 9 maanden van de studie bleven hun prestaties op bewegings- en denktests en hun dagelijkse vaardigheden stabiel in vergelijking met wat wordt voorspeld op basis van studies die mensen met de ZvH in de loop van de tijd volgen. Dit werd gemeten via een combinatiescore genaamd de cUHDRS en een maatstaf voor het dagelijks functioneren genaamd Total Functional Capacity (TFC).

Het is erg belangrijk om op te merken dat deze resultaten gebaseerd waren op slechts 12 mensen in de ‘hoge complement’-groep en 11 mensen in de ‘lage complement’-groep, een zeer kleine steekproefomvang. Deze studie was ook niet ontworpen om te meten of het medicijn enig voordeel bood; de focus lag op veiligheid. Zoals we bij elke kleinschalige aankondiging van gegevens zullen blijven herhalen: veelbelovende vroege resultaten rechtvaardigen voorzichtig optimisme en grotere studies.

Dus… waar blijft het vervolg?

Zoals we aan het begin al zeiden, is dit artikel een vervolg op nieuws uit 2022. Het is één ding om de belangrijkste resultaten aan te kondigen: nieuws dat een medicijn veilig is, in het lichaam werkt zoals ontworpen en potentieel voordeel laat zien. Het is iets anders om in de details te duiken en deze bevindingen te publiceren in een collegiaal getoetst tijdschrift – een gecoördineerde inspanning die soms jaren kan duren.

Er is zelfs een hele industrie (bekend als medische communicatie) die zich richt op het publicatieproces van klinische studies, om ervoor te zorgen dat wetenschappelijke bevindingen, vooral die waarbij menselijke deelnemers betrokken zijn, nauwkeurig, grondig en zorgvuldig worden gerapporteerd. Het voelt in 2026 misschien als een mosterd na de maaltijd, maar wanneer een publicatie tot stand komt, vinden wij dat het vermelden waard.

Er zijn veel redenen waarom bedrijven ervoor kunnen kiezen om hun energie niet op een bepaalde richting (zoals de ZvH) te richten, zelfs wanneer de gegevens veelbelovend zijn. Financiering en strategische prioriteiten spelen een rol – het is ontzettend duur om een medicijn van ontdekking tot goedkeuring te brengen, en er is soms de steun van een groter bedrijf nodig om een grotere studie uit te voeren.

Overactivatie van het complementsysteem is een kenmerk van andere ziekten, en Annexon heeft prioriteit gegeven aan het testen van tanruprubart bij mensen met aandoeningen zoals het Guillain-Barré-syndroom, waar het ook bemoedigende resultaten heeft laten zien. De ZvH staat dus mogelijk even op een laag pitje.

Easter eggs en conclusies

Samenvattend lijken de belangrijkste bevindingen in dit artikel – dat tanruprubart veilig lijkt, werkt zoals ontworpen en belofte toont in een kleine groep mensen met de ZvH – misschien oud nieuws, maar het is belangrijk om de publicatie van deze bevindingen te erkennen.

Als je een scherp oog hebt voor Huntington-nieuws (en als je dit hebt opgemerkt, zijn we oprecht onder de indruk), heb je misschien iets vreemds gezien. In de publieke communicatie van Annexon en in databases voor klinische studies werd deze studie gelabeld als Fase 2 of Fase 2a, terwijl de recente publicatie het Fase 1b noemt. Het is geen andere studie – het is simpelweg zo dat fasedefinities niet volledig gestandaardiseerd zijn en een beetje kunnen vervagen afhankelijk van de conventies van rapportage, registers en publicaties. Welke fase nu volgt, is nog niet duidelijk.

Ten slotte heeft HDBuzz in recente correspondentie met vertegenwoordigers van het bedrijf vernomen dat Annexon betrokken blijft bij de ZvH, dus we hopen in de nabije toekomst meer te horen over de plannen voor tanruprubart.

Samenvatting

• Een onlangs gepubliceerde studie testte tanruprubart (ANX005), een medicijn dat zich richt op het immuunsysteem bij de ZvH.
• Het medicijn blokkeert C1q, een eiwit binnen een deel van het immuunsysteem dat bekendstaat als complement, dat helpt bij het markeren van synapsen voor verwijdering door ondersteunende cellen.
• Bij de ZvH kan dit systeem overactief worden, wat leidt tot overmatig ‘snoeien’ van verbindingen tussen neuronen en verstoorde hersencommunicatie.
• De studie omvatte 28 mensen met de ZvH en gebruikte een open-label opzet (iedereen kreeg het medicijn). Het hoofddoel was om de veiligheid te testen en te begrijpen of het zijn doel bereikte.
• Tanruprubart was over het algemeen veilig, hoewel alle deelnemers uitslag kregen na het eerste infuus, en een paar deelnemers auto-immuunachtige bijwerkingen ontwikkelden die later verdwenen.
• Het medicijn slaagde erin de niveaus van C1q en gerelateerde complement-eiwitten te verlagen, wat aantoont dat het zijn beoogde doel bereikte.
• In een subgroep van deelnemers met overactieve snoeisystemen waren er aanwijzingen voor klinische stabiliteit, maar de aantallen waren erg klein.
• Ondanks veelbelovende vroege bevindingen is er geen grotere Huntington-studie gevolgd.
• Annexon heeft zich gericht op andere ziekten (zoals het Guillain-Barré-syndroom), waar het medicijn ook bemoedigende resultaten heeft laten zien.
• Het bedrijf zegt betrokken te blijven bij de ZvH, maar de toekomstplannen zijn onduidelijk.