De kloof dichten: een pleidooi voor langzamer, slimmer DNA-herstel

Wanneer je lichaam nieuw DNA aanmaakt of beschadigd DNA herstelt, wordt het geholpen door een speciaal eiwit genaamd LIG1. Als het leggen van DNA lijkt op het leggen van een patroon van tegels, dan is LIG1 de assistent die de tegels controleert en de ruimte ertussen dichtmaakt. Sommige mensen met de ziekte van Huntington (ZvH) hebben een alternatieve versie van LIG1, genaamd LIG1 K845N, die het moment waarop ze symptomen ontwikkelen kan uitstellen. Een groep wetenschappers rapporteert nu wat deze alternatieve versie van LIG1 precies doet om de ziekte uit te stellen, en of dit de weg kan wijzen naar effectieve behandelingen.

Tegels leggen en de kieren dichten

Als je ooit een huisrenovatie hebt gezien, weet je dat het leggen van een tegelpatroon een van de meest nauwkeurige en veeleisende klussen kan zijn. Tegels moeten perfect worden gerangschikt zodat ze het beoogde patroon volgen, en ook zorgvuldig uit elkaar worden geplaatst zodat de kieren tussen de tegels gelijkmatig kunnen worden gedicht.

Wanneer je lichaam nieuw DNA maakt of beschadigd DNA herstelt, legt het een patroon van speciale chemische tegels, nucleotiden genaamd (A, G, C of T), en verbindt deze vervolgens met een chemische binding.

Bij mensen met de ziekte van Huntington herhaalt een reeks van drie DNA-tegels (CAG) zich steeds opnieuw, 40 keer of vaker achter elkaar.

Een tegelassistent die de ziekte van Huntington vertraagt

Het eiwit dat het patroon van nieuwe DNA-tegels in je lichaam rangschikt, wordt een polymerase genoemd. De assistent die het DNA-tegelpatroon controleert en de tegels aan elkaar verbindt, wordt een ligase genoemd. Er zijn veel polymerasen en ligasen die samenwerken om ervoor te zorgen dat de A-, T-, G- en C-nucleotidetegels correct worden geassembleerd en verbonden. Deze studie richtte zich op één assistent genaamd LIG1.

Wat heeft LIG1 met de ziekte van Huntington te maken? Welnu, bij sommige mensen is er een alternatieve versie van LIG1, een soort vervangende tegelassistent die het werk overneemt. Deze alternatieve LIG1 heeft een specifieke verandering waardoor hij het werk op een iets andere manier uitvoert, vergelijkbaar met een assistent die een ander voeggereedschap gebruikt.

Die verandering wordt K845N genoemd. Het klinkt misschien als de naam van een Star Wars-droid, maar eigenlijk geeft het wetenschappers de genetische coördinaten van de verandering: op de 845e positie is een K-eiwitbouwsteen (lysine) vervangen door een N-eiwitbouwsteen (asparagine).

Opmerkelijk genoeg ontwikkelen mensen met de ziekte van Huntington die LIG1 met K845N hebben, de symptomen veel later dan verwacht, gemiddeld tot wel 7-8 jaar later. Wetenschappers die de ziekte bestuderen zijn zeer geïnteresseerd in hoe deze alternatieve LIG1 K845N zo’n diepgaande verandering veroorzaakt, en of het hen kan helpen manieren te vinden om de ziekte te vertragen.

De confrontatie: hoe de gewone LIG1 en de vervangende LIG1 hun werk doen

Mensen met dezelfde baan voeren hun werk soms op een iets andere manier uit. Denk aan een ober die borden met de rechterhand naar een tafel draagt, vergeleken met een andere ober die de borden op een andere manier met de linkerhand vasthoudt. Meestal heeft dit geen invloed op het eindresultaat (de gasten krijgen hun eten), maar soms wel (misschien is de ene manier van vasthouden minder gevoelig voor vallen als de ober wordt aangestoten).

In het geval van LIG1 en LIG1 K845N is er iets in de manier waarop deze twee assistenten DNA-tegels controleren en verbinden dat het tijdstip van de symptomen van de ziekte van Huntington verandert.

Eén assistent is langzamer en voorzichtiger

Polymerasen (de tegelzetters) die vóór de ligasen (de verbindingsassistenten) werken, leggen soms de verkeerde tegel neer, en LIG1 kan deze fout soms opmerken.

Een groep wetenschappers ontwierp slimme experimenten om te testen of de gewone LIG1 en LIG1 K845N anders reageren wanneer ze worden geconfronteerd met DNA-tegels die correct of incorrect zijn geplaatst. De onderzoekers testten eerst hoe efficiënt de twee verschillende LIG1-versies tegels verbinden die correct overeenkomen. Interessant genoeg ontdekten ze dat LIG1 K845N langzamer werkt. Misschien is dat de reden waarom LIG1 K845N niet de gebruikelijke kracht is voor deze klus – de gewone LIG1 is sneller!

Maar het werd pas echt interessant toen de wetenschappers de gewone LIG1 en LIG1 K845N confronteerden met DNA-tegels die niet overeenkwamen. De wetenschappers deden dit opzettelijk, maar polymerasen die de DNA-tegels leggen, maken deze fout soms ook wanneer ze nieuwe DNA-tegels klaarleggen voor LIG1 om te controleren en te verbinden.

Welke LIG1 was beter in het opmerken van de fout? De gewone LIG1 ging meestal gewoon door en verbond de verkeerde tegels toch met elkaar, maar LIG1 K845N stopte meestal in plaats van de onjuiste tegel te verbinden. LIG1 K845N werkt dus langzamer, maar lijkt zorgvuldiger te controleren of de DNA-tegels wel kloppen.

LIG1 K845N vertraagt mogelijk de somatische uitbreiding van de CAG-herhaling

De wetenschappers die dit onderzoek uitvoerden, weten nog niet zeker hoe dit verschil tussen LIG1 (snel maar slordig) and LIG1 K845N (langzaam maar zorgvuldig) werkt om de ziekte van Huntington bij mensen uit te stellen. Maar onderzoek heeft aangetoond dat andere verwante eiwitten, mismatch-hersteleiwitten genaamd, het aantal herhaalde CAG-tegels in de hersenen kunnen verhogen via een proces dat somatische expansie wordt genoemd.

Zou LIG1 K845N op de een of andere manier de manier kunnen veranderen waarop herhalende CAG-tegels langer worden? Misschien is dat hoe LIG1 K845N de ziekte van Huntington bij mensen vertraagt.

Om dit te beantwoorden, bestudeerden de onderzoekers Huntington-muizen met zeer lange CAG-herhalingen. Deze muizen vertonen ook somatische expansie, wat betekent dat de herhalende CAG-tegels in sommige cellen van hun hersenen na verloop van tijd steeds langer worden. De onderzoekers gebruikten vervolgens een aantal verbazingwekkende nieuwe tools waar je misschien wel eens van hebt gehoord (CRISPR-technologie) om menselijke LIG1 K845N aan deze Huntington-muizen toe te voegen en het effect op de somatische CAG-uitbreiding te testen.

Opmerkelijk genoeg hadden de Huntington-muizen met LIG1 K845N minder somatische CAG-uitbreiding dan Huntington-muizen met de gewone LIG1, wat betekent dat de CAG-tegels langzamer in aantal toenamen.

Dit komt overeen met wat de wetenschappers verwachtten, aangezien LIG1 K845N de symptomen van de ziekte van Huntington bij mensen vertraagt. Het suggereert ook dat de speciale manier waarop LIG1 K845N DNA-tegels controleert en dichtmaakt, ook op de een of andere manier de somatische CAG-uitbreiding vermindert.

Nog meer werk aan de winkel

Een belangrijk voorbehoud is dat deze experimenten werden uitgevoerd in cellen of muizen die speciaal zijn ontwikkeld voor het bestuderen van de ziekte van Huntington. De wetenschappers hebben het effect van LIG1 K845N niet rechtstreeks bij mensen getest.

Maar hun resultaten suggereren dat de manier waarop LIG1 DNA-tegels controleert en verbindt, op de een of andere manier de somatische CAG-uitbreiding bij mensen vertraagt. Deze studie draagt bij aan het groeiende bewijs dat somatische CAG-uitbreiding een belangrijke stap zou kunnen zijn in hoe mensen de ziekte van Huntington ontwikkelen – en dat het vertragen ervan de ziekte zou kunnen helpen afremmen.

Dit is opnieuw goed nieuws voor de ontwikkeling van medicijnen die zich richten op somatische expansie bij mensen met de ziekte van Huntington.

Samenvatting

• Je lichaam zet DNA in elkaar met een team van tegelzetters (polymerasen) en assistenten (ligasen) die DNA-tegels controleren en aan elkaar verbinden.
• Een speciale ligase bij sommige mensen, genaamd LIG1 K845N, vertraagt de ontwikkeling van de ziekte van Huntington.
• LIG1 K845N verbindt DNA-tegels langzamer, maar controleert de nauwkeurigheid van de tegels zorgvuldiger.
• LIG1 K845N vertraagt de ziekte van Huntington mogelijk door de somatische uitbreiding van de CAG-herhaling te verminderen.