Eerste deelnemers behandeld in nieuwe POINT-HD huntingtine-verlagende trial

Een nieuwe klinische studie naar de ziekte van Huntington (HvH) heeft een belangrijke mijlpaal bereikt: de eerste deelnemers zijn nu behandeld in POINT-HD, een fase 1-studie die een nieuw, selectief huntingtine-verlagend medicijn test. RG6496 is ontworpen om alleen het niveau van de verlengde vorm van huntingtine (HTT) te verlagen, terwijl het niveau van het normale HTT behouden blijft. Deze opwindende nieuwe mijlpaal is alleen mogelijk dankzij de moed en vrijgevigheid van de deelnemers en hun families, die helpen om het onderzoek naar Huntington voor iedereen vooruit te helpen. Laten we eens kijken naar deze nieuwe studie en het medicijn dat ze testen.

Basisbiologie van Huntington

Voordat we in de details van deze klinische studie duiken, volgt hier een korte herhaling van de basisprincipes van de biologie van Huntington. Ieder mens heeft twee kopieën van het HTT-gen, één van je moeder en één van je vader.

Bij mensen met Huntington bevat één van deze kopieën een verlengd stuk DNA dat leidt tot de productie van een defect, “verlengd” HTT-eiwit, terwijl de andere kopie het gezonde, of normale niet-verlengde, HTT-eiwit aanmaakt. Beide kopieën van het gen zijn actief, dus mensen met Huntington produceren gedurende hun hele leven meestal zowel normaal als verlengd HTT.

Omdat Huntington op een dominante manier wordt overgeërfd, is het hebben van slechts één verlengde kopie voldoende om de ziekte te veroorzaken. Elk kind van een aangedane ouder heeft 50% kans om het verlengde gen te erven.

Wat is POINT-HD?

POINT-HD is een fase 1 klinische studie gesponsord door het bedrijf Roche. De studie test een onderzoeksgeneesmiddel genaamd RG6496, dat ze hebben ontwikkeld in samenwerking met Ionis Pharmaceuticals. Dit medicijn is ontworpen om alleen het niveau van het defecte, verlengde HTT-eiwit dat Huntington veroorzaakt te verlagen, terwijl het normale eiwit intact blijft.

Fase 1-studies zijn primair gericht op veiligheid. Dit is de eerste keer dat RG6496 bij mensen wordt getest, dus de belangrijkste doelen zijn om te begrijpen hoe veilig het is, hoe het zich in het lichaam gedraagt en hoe mensen het verdragen. Onderzoekers zullen ook de niveaus van het verlengde HTT-eiwit in het hersenvocht meten, wat kan helpen bij het sturen van toekomstige studies.

POINT-HD staat los van de andere Huntington-studies van Roche, waaronder de lopende fase 2 GENERATION-HD2-studie naar tominersen en een fase 1-genetherapiestudie waaraan ze werken met Spark Therapeutics. Beide andere studies proberen het totale HTT-niveau te verlagen – zowel de normale als de verlengde eiwitten.

Een selectieve aanpak voor het verlagen van HTT

RG6496 behoort tot een klasse medicijnen die antisense-oligonucleotiden of ASO’s worden genoemd. Deze ASO richt zich op de HTT-boodschappermoleculen. Dit zijn de kopieën die door de cellen van het HTT-gen worden gemaakt en de instructies bevatten om het HTT-eiwit te maken. Net als andere ASO’s in het onderzoek naar Huntington, wordt het via een lumbaalpunctie (ook wel ruggenprik genoemd) toegediend in de vloeistof die de hersenen en het ruggenmerg omspoelt.

Wat RG6496 anders maakt dan tominersen, de andere ASO die het bedrijf heeft ontwikkeld, is dat het ontworpen is om selectief te zijn. In plaats van het HTT-eiwitniveau van beide kopieën van het gen te verlagen (soms aangeduid als totaal HTT), is het erop gericht om alleen de verlengde versie te verminderen, terwijl het gezonde HTT-eiwit wordt gespaard.

Het medicijn doet dit door zich te richten op een klein genetisch verschil, een ‘single nucleotide polymorphism’ genoemd (bekend als een SNP, uitgesproken als “snip”), dat zich bij sommige mensen met Huntington op het verlengde HTT-gen bevindt. Deze “genetische wegwijzer” stelt het medicijn in staat om onderscheid te maken tussen de defecte en gezonde genkopieën.

Op basis van grote genetische datasets, waaronder het wereldwijde epidemiologische onderzoek naar Huntington van Roche, wordt gedacht dat ongeveer 40% van de mensen met Huntington deze specifieke SNP op hun verlengde HTT-gen draagt. Alleen mensen die deze genetische marker dragen, komen in aanmerking om mogelijk RG6496 te ontvangen.

Hoewel een beperking op deze klinische studie ontmoedigend kan lijken, is deze studie bedoeld om het ‘proof-of-concept’ voor deze aanpak te testen. Als het werkt, kan Roche vervolgens proberen andere SNP’s te identificeren waarop de resterende 60% van de populatie met Huntington zich kan richten. Bij succes is het einddoel om zoveel mogelijk mensen met Huntington te behandelen!

Wie kan er meedoen aan deze studie?

POINT-HD is van plan om 40 volwassenen tussen de 25 en 65 jaar in te schrijven die vroege of milde symptomen van Huntington hebben en voldoen aan aanvullende studiecriteria. Voordat ze als deelnemers worden ingeschreven, worden vrijwilligers gescreend om te zien of ze de doel-SNP dragen die nodig is om het medicijn te laten werken.

De studie bestaat uit twee delen en duurt in totaal ongeveer twee jaar:

Deel 1 duurt ongeveer zeven maanden en is placebogecontroleerd. Deelnemers worden willekeurig toegewezen om een eenmalige dosis RG6496 of een placebo te ontvangen, waarbij drie van de vier deelnemers het studiemedicijn krijgen.

Deel 2 is een ‘open-label’ verlenging van ongeveer 13 maanden, waarin alle deelnemers RG6496 ontvangen.

Deelnemers gaan regelmatig naar de kliniek en voeren een aantal digitale taken uit op een smartphone die door de studie ter beschikking wordt gesteld.

Waar vindt de studie plaats?

POINT-HD is van start gegaan met onderzoekslocaties in Nieuw-Zeeland en Australië, waar de eerste deelnemers inmiddels zijn behandeld. Deze landen zijn voor veel bedrijven aantrekkelijke plekken om klinische studies in een vroeg stadium te starten, omdat ze snelle goedkeuringen van regelgevende instanties en ethische commissies hebben, evenals een sterke klinische infrastructuur met veel belastingvoordelen voor bedrijven om daar te werken. Samen met een hoge betrokkenheid van deelnemers en efficiënte onderzoekssystemen zorgt dit ervoor dat studies snel kunnen starten en hopelijk gegevens van hoge kwaliteit genereren, dit alles om de ontwikkeling van medicijnen te helpen versnellen.

De verwachting is dat de studie binnenkort ook in Argentinië wordt geopend, met extra landen en locaties die volgen zodra de goedkeuringen van regelgevende instanties en ethische commissies rond zijn. Details over deelnemende locaties zullen worden geplaatst op openbare registers voor klinische studies, zoals ClinicalTrials.gov, en op de ForPatients-website van Roche naarmate de studie wordt uitgebreid.

Een dankwoord aan de deelnemers

Elke klinische studie begint met mensen die bereid zijn de eerste te zijn. Vooral deelnemers aan fase 1 stappen in het onbekende, zodat onderzoekers kunnen leren of een nieuw idee veilig genoeg is om verder te onderzoeken.

De start van de behandeling in POINT-HD is een moment om die individuen en families te erkennen, evenals de patiëntenorganisaties en adviseurs die hebben geholpen de studie vorm te geven. Hun betrokkenheid zorgt ervoor dat studies niet alleen wetenschappelijk verantwoord zijn, maar ook zo respectvol en praktisch mogelijk voor de mensen die deelnemen.

POINT-HD bevindt zich nog in een heel vroeg stadium en er is nog veel meer onderzoek nodig voordat iemand weet of RG6496 op een dag een behandeling zou kunnen worden. Maar elke nieuwe studie voegt weer een stukje toe aan de puzzel en is een nieuwe reden voor voorzichtig optimisme terwijl het onderzoek naar Huntington zich blijft ontwikkelen.

Samenvatting

• Een nieuwe fase 1-studie naar de ziekte van Huntington is begonnen met de behandeling, waarbij RG6496 wordt getest, een selectief HTT-verlagend medicijn dat voor het eerst bij mensen wordt gebruikt.
• RG6496 is ontworpen om alleen het ziekteverwekkende, verlengde HTT-eiwit te verlagen, terwijl het normale eiwit dat belangrijk is voor gezonde cellen behouden blijft.
• Het medicijn richt zich op een specifieke genetische marker die bij ongeveer 40% van de mensen met Huntington voorkomt.
• POINT-HD is primair gericht op veiligheid, verdraagbaarheid en hoe het medicijn zich in het lichaam gedraagt, terwijl ook de niveaus van verlengd HTT in het hersenvocht worden gemeten om toekomstig onderzoek te sturen.

Meer informatie