HD vroeg opsporen: De aanwijzingen verborgen in jonge hersenen

Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van University College London heeft geholpen bij het ontdekken van enkele van de vroegste veranderingen die optreden bij mensen met het gen voor de ziekte van Huntington (HD), lang voordat duidelijke symptomen beginnen. Zeer kleine veranderingen in hersenscans en verschillende metingen konden worden gemeten bij jonge mensen met het HD-gen die geen veranderingen in hun denken, gedrag of beweging vertoonden. Het meten van deze zeer vroege veranderingen baant de weg voor de HD-gemeenschap om te beginnen met het overwegen van het testen van medicijnen in een vroeger stadium van HD. Laten we erin duiken.

Ontdekken waar het allemaal begint

HD is een ‘CAG-repeat expansieziekte’. Iedereen heeft een repetitieve reeks C-A-G DNA-letters in hun Huntingtine-gen, maar mensen die HD ontwikkelen hebben meer dan 35 C-A-G herhalingen. Hoe meer C-A-G’s iemand in zijn Huntingtine-gen heeft, hoe eerder hij waarschijnlijk symptomen zal ervaren.

HD wordt traditioneel gezien als een ziekte die mensen met de HD-genexpansie pas op middelbare leeftijd treft. En het is zeker waar dat de meerderheid van de mensen mogelijk geen duidelijke symptomen ervaart tot ver in de volwassenheid.

Mensen hebben echter de genetische verandering die HD veroorzaakt vanaf de geboorte, dus wetenschappers vermoeden al lang dat er veel eerder in iemands leven veranderingen kunnen optreden als ze de HD-genexpansie hebben. We leren ook van recente klinische trial-updates dat sommige therapieën mogelijk beter werken als we ze eerder aan mensen geven, voordat hun symptomen te ver vorderen.

Veranderingen zien voordat ze gebeuren

Maar hoe zouden we weten of medicijnen werken bij jonge mensen met HD? Als er nog geen duidelijke symptomen zijn, hoe zouden we dan weten of we de ziekte vertragen of stoppen?

Om deze problemen op te lossen, hebben veel wetenschappers gewerkt aan het bestuderen van HD bij mensen voordat ze symptomen krijgen. Het idee is dat als we iets kunnen identificeren dat we kunnen meten bij jongere mensen met de HD-genexpansie om hun ziekteprogressie te voorspellen, we dan mogelijk kunnen aantonen of medicijnen de progressie van HD vertragen of stoppen door naar die meting te kijken.

Deze metingen worden “biomarkers” genoemd – biologische metrieken die we kunnen volgen om te zien hoe HD vordert bij een persoon. De wetenschappers in deze studie probeerden vroege veranderingen bij jonge mensen met de HD-genexpansie vast te stellen in een poging biomarkers te identificeren voor toekomstige medicijnonderzoeken.

HD-gemeenschapsleden maakten deze studie mogelijk

Onderzoek als dit kan niet plaatsvinden zonder de onbaatzuchtige vrijwilligers die zich aanmelden voor deze studies, waarvoor we allemaal zeer dankbaar zijn. In totaal namen meer dan 150 mensen deel aan deze studie, waarvan ongeveer de helft mensen zijn met de HD-genexpansie, en de rest zijn mensen van vergelijkbare leeftijden zonder de HD-genexpansie. Deze mensen maken deel uit van de HD Young Adult Study (HD-YAS).

Alle mensen in de studie met de HD-genexpansie werden gecategoriseerd volgens het HD Integrated staging system, of HD-ISS. Dit stageringssysteem biedt duidelijke mijlpalen voor iemands reis met HD. Stadium 0 betekent dat het HD-gen aanwezig is, maar er zijn geen andere veranderingen. Stadium 1 betekent dat vroege veranderingen in hersenscans beginnen te worden waargenomen. Stadium 2 is wanneer merkbare veranderingen in beweging en denken ook beginnen op te treden. Stadium 3 is al het bovenstaande en wanneer iemand moeite begint te krijgen met dagelijkse taken in zijn leven.

Toen deze studie begon, was 81% van de HD-genexpansiedragers in Stadium 0, 17% in Stadium 1, en 2% in Stadium 2. Dus hoewel ze allemaal de HD-genexpansie hadden, hadden de meesten geen merkbare tekenen of symptomen van HD. Gemiddeld zijn deze deelnemers ongeveer 20 jaar verwijderd van het ontwikkelen van de bewegingssymptomen die geassocieerd worden met HD. Deze studie vond plaats over een zeer lange periode van 4,5 jaar, waarin ongeveer 20% van de mensen met de HD-genexpansie van Stadium 0 naar Stadium 1 ging, wat betekent dat veranderingen in hersenscans konden worden gemeten.

Van top tot teen: uitgebreide beoordeling van deelnemers over 4,5 jaar

Deelnemers aan deze studie werden op allerlei verschillende manieren beoordeeld en getest, zodat wetenschappers konden begrijpen welke factoren in de loop van de 4,5 jaar durende studie zouden kunnen veranderen, voordat de gebruikelijke tekenen en symptomen van HD duidelijk zijn.

Klinische metingen

De studie omvatte een groot aantal tests om denkvaardigheden zoals geheugen, aandachtsspanne en verwerkingssnelheid te onderzoeken. Ze beoordeelden ook symptomen van geestelijke gezondheid zoals depressie, angst en slaapgedrag.

Over deze 4,5 jaar zagen de onderzoekers geen significante verschillen in hoe denkvaardigheden of geestelijke gezondheid veranderden over het tijdsbestek van de studie tussen mensen met de HD-genexpansie en mensen zonder. Dit komt overeen met eerdere studies van de HD-YAS groep, waar geen verschillen werden gezien tussen jonge mensen met de HD-genexpansie en mensen van dezelfde leeftijd zonder het HD-gen wanneer ze keken naar cognitieve en psychiatrische symptomen.

MRI-hersenscans

Het onderzoeksteam verzamelde ook zeer gedetailleerde hersenscans van mensen in de studie om te zien hoe verschillende hersengebieden in de loop van de tijd in grootte zouden kunnen veranderen. Ze deden dit omdat sommige binnenste delen van de hersenen (het striatum genoemd) veel kleiner worden bij HD en dit is een vroege marker van HD in HD-ISS Stadium 1. Krimping van het striatum wordt gedacht veel van de symptomen van HD te veroorzaken naarmate de ziekte vordert.

Bij mensen met de HD-genexpansie maar zonder symptomen konden de onderzoekers afnames in de grootte van het striatum meten, ook al zijn deze individuen twee decennia verwijderd van wanneer we zouden verwachten dat ze in de kliniek gediagnosticeerd zouden worden en hadden ze geen duidelijke symptomen van de ziekte. Sommige andere metingen van hersenvolume waren ook meer veranderd bij mensen met de HD-genexpansie.

Toen ze de gegevens voor mensen met de HD-genexpansie uitsplitsten in hun respectievelijke stadia, konden ze een verschil zien in hoe snel het striatum kromp tussen Stadium 0 en 1, met een sneller verlies van hersencellen in deze regio voor mensen in het meer gevorderde Stadium 1. Deze bevinding sluit aan bij ons begrip dat hersencellen sneller verloren gaan naarmate HD vordert.

NfL

NfL, of neurofilament light, is een biomarker waarover HDBuzz-lezers de laatste tijd veel hebben gehoord, omdat het vaak wordt gerapporteerd in HD klinische trial-updates. NfL wordt gezien als een biomarker van hersengezondheid, waarbij verhoogde niveaus over het algemeen wijzen op een slechtere hersengezondheid.

De onderzoekers ontdekten dat NfL-niveaus in ruggenmergvloeistof veel hoger waren bij mensen met de HD-genexpansie dan bij mensen zonder, en de niveaus stegen sneller voor de HD-gengroep. Verder hielden NfL-niveaus ook verband met CAG-aantal en leeftijd, waarbij oudere mensen met grotere CAG-aantallen de grootste veranderingen in hun NfL-niveaus hadden. Samen bevestigt dit verder dat NfL in ruggenmergvloeistof een zeer gevoelige biomarker is voor HD-progressie, zelfs in deze zeer vroege stadia van de ziekte.

PENK

Proenkephaline, of PENK, is een andere marker waarvan is aangetoond dat deze verband houdt met de gezondheid van een type hersencel genaamd medium spiny neurons, de cellen die het meest worden beïnvloed door HD. PENK verschilt van NfL omdat het afneemt naarmate dit type cel ziek wordt.

De onderzoekers zagen snellere afnames in PENK bij mensen met de HD-genexpansie vergeleken met mensen zonder het HD-gen. Ook dit was gekoppeld aan CAG-aantal en leeftijd, waarbij oudere mensen met langere CAG’s drastischere veranderingen in hun PENK-niveaus hadden.

Somatische expansie in bloed

Somatische expansie is het fenomeen waarbij het CAG-aantal in de loop van de tijd zal toenemen in sommige celtypen in het lichaam. Dit idee krijgt veel aandacht in HD-onderzoek en je zult waarschijnlijk hebben gemerkt dat we er veel over schrijven naarmate er meer en meer studies worden gepubliceerd.

De zaken kwamen echt op gang toen genoomwijde associatiestudies wezen op somatische expansie als een potentieel belangrijke factor voor wanneer symptomen van HD zouden kunnen beginnen. Deze studies zoeken naar genetische letterveranderingen in onze DNA-code die geassocieerd zijn met een vroeger of later begin van symptomen dan voorspeld op basis van alleen het CAG-aantal. Het blijkt dat veel van deze genetische letterveranderingen in genen zitten die betrokken zijn bij somatische expansie.

In deze huidige studie keek het team naar hoeveel het CAG-repeat aantal veranderde in cellen van bloedmonsters van deelnemers. Er werden meer expansies gevonden in bloedcellen van mensen met de HD-genexpansie, met hogere expansiesnelheden bij mensen met hogere CAG-aantallen. De veranderingen die hier worden gemeten zijn minuscuul en het is vrij ongelooflijk dat de onderzoekers deze expansie kunnen volgen uit bloedmonsters, waar we weten dat expansies niet erg vaak voorkomen, zelfs bij mensen met symptomen van HD.

Het horen van deze nieuwe resultaten die de toename van de CAG-repeat grootte in bloedmonsters beschrijven, kan je doen afvragen of jouw CAG-repeat aantal groter zal worden in de loop van je leven en of je opnieuw getest zou moeten worden voor HD. Kortom, je repeat zal zeer waarschijnlijk niet veranderen en je hoeft niet opnieuw getest te worden. De veranderingen die in deze studie worden gedetecteerd zijn super klein – een overwinning voor gevoelige experimenten en een last van je schouders.

Andere biomarkers

De onderzoekers keken ook naar een reeks andere markers, waarbij ze een extreem grondige beoordeling uitvoerden van alles wat meer zou kunnen veranderen bij mensen met de HD-genexpansie vergeleken met controles. Dit omvatte het huntingtine-eiwit zelf, dat nauwelijks detecteerbaar was bij de meeste mensen in dit vroege stadium, evenals markers van ontsteking. Zowel huntingtine als deze andere markers van ontsteking waren niet anders dan bij mensen zonder de HD-genexpansie van vergelijkbare leeftijden.

Hoe volgden deze metingen de ziekteprogressie?

Na al deze metingen te hebben gedaan, controleerde het team vervolgens hoe ze de ziekte zouden kunnen volgen, waarbij ze de hersenscangegevens gebruikten als mijlpalen voor ziekteprogressie. Onthoud dat het krimpen van het striatum in hersenscans onderdeel is van wat Stadium 1 definieert.

De onderzoekers ontdekten dat NfL- en PENK-niveaus aan het begin van het onderzoek konden worden gebruikt om te voorspellen hoe snel cellen in de hersenen verloren gaan, zelfs bij mensen die nog vele jaren verwijderd zijn van het ervaren van symptomen. Dit is behoorlijk verbazingwekkend, gezien het feit dat deze jongere mensen met de HD-genexpansie helemaal geen detecteerbare veranderingen hadden in cognitie, geheugen of hun stemming. De snelheid van somatische expansie in bloed en hoe dit veranderde over tijd toonde ook belofte voor het voorspellen van veranderingen in hersenstructuur en niveaus van NfL- en PENK-biomarkers.

Dit is de eerste keer bij mensen dat wetenschappers somatische expansie gemeten in bloed hebben kunnen koppelen aan vroege hersenveranderingen, die ongeveer 20 jaar voor bewegingssymptomen beginnen optreden. Wetenschappers zijn erg enthousiast over deze bevinding omdat het suggereert dat somatische expansie een belangrijke drijvende kracht zou kunnen zijn achter het verlies van hersencellen bij HD.

Waarom is dit belangrijk?

Er zijn heel veel HD-onderzoekers aan universiteiten en in biotechnologie- en farmaceutische bedrijven die werken aan het ontwikkelen van behandelingen om somatische expansie te vertragen, te stoppen of zelfs om te keren. Veel wetenschappers waren al overtuigd dat dit een behoorlijk goed idee was op basis van de genoomwijde associatiestudie-gegevens die toonden dat instabiliteit mogelijk geassocieerd is met hoe vroeg of laat iemand HD-symptomen zou kunnen ervaren. Dit onderzoek brengt het vakgebied vooruit omdat we nu een gevoelige biomarker hebben in het meten van CAG-niveaus in bloed die kan worden gebruikt om veranderingen te detecteren voordat symptomen verschijnen. Dit opent de deur voor klinische studies om te beginnen bij pre-symptomatische mensen die leven met de HD-genexpansie.

Professor Sarah Tabrizi, die dit onderzoek leidde, zei: “Ons onderzoek onderstreept het belang van somatische expansie als drijvende kracht achter de vroegste neuropathologische veranderingen van de ziekte bij levende mensen die de HD genetische expansie dragen. Ik wil de deelnemers aan ons jonge volwassenen onderzoek bedanken, omdat hun toewijding en inzet gedurende de afgelopen 5 jaar betekenen dat we echt dicht bij preventie klinische studies voor de ziekte van Huntington zijn.”

We willen ons bij Sarah en haar team voegen door iedereen te bedanken die aan dit onderzoek heeft deelgenomen. Dit onderzoek zou niet mogelijk zijn geweest zonder jullie. Het HDBuzz-team is enthousiast om te zien waar dit onderzoek naartoe wijst en kijkt ernaar uit om daar binnenkort over te rapporteren.

Meer informatie

• Origineel onderzoeksartikel, “Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis” (open access)