PROOF-HD studie van pridopidine eindigt met negatief resultaat
De fase 3 studie heeft zijn primaire eindpunt van het vertragen van functieverlies bij de ziekte van Huntington niet bereikt
De belangrijkste resultaten van de PROOF-HD studie, uitgevoerd door Prilenia Therapeutics en het testen van pridopidine, zijn bekendgemaakt op het congres van de American Academy of Neurology. Helaas was de uitkomst van de studie negatief. We blikken terug op de geschiedenis van pridopidine bij de ziekte van Huntington, bespreken de studieresultaten en bekijken waar dit teleurstellende resultaat ons brengt.
Het medicijn: pridopidine
Pridopidine wordt sinds begin 2000 onderzocht als mogelijke behandeling voor de ziekte van Huntington en heeft een lange en kleurrijke geschiedenis. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld door het Zweedse bedrijf Neurosearch die het Huntexil noemde.
Neurosearch dacht dat pridopidine in staat was om dopamineniveaus te stabiliseren, wat belangrijk is voor bewegingscontrole. Ze hoopten dat het daardoor onwillekeurige bewegingen zou onderdrukken en vrijwillige bewegingen zou verbeteren. Ze voerden twee studies uit genaamd MermaiHD en HART, maar het medicijn toonde geen overtuigende voordelen voor bewegingscontrole.
In 2012 kocht Teva Pharmaceuticals het recht om pridopidine te ontwikkelen en voerde een derde studie uit genaamd PRIDE-HD, waarin verschillende doseringen van pridopidine werden getest, opnieuw met als doel de bewegingsfunctie te verbeteren.
De PRIDE-HD studie eindigde in 2016 met een negatief resultaat voor bewegingsverbetering, maar er was een opmerkelijke bevinding toen de gegevens achteraf werden onderzocht. Voor één van de geteste doseringen was er een ogenschijnlijke stabilisatie in een klinische score genaamd total functional capacity of TFC.
TFC is een score uit 13 die iemands vermogen inschat om te werken, huishoudelijke taken uit te voeren, voor zichzelf te zorgen enzovoort. TFC neemt meestal gestaag af naarmate de ziekte van Huntington vordert, en een medicijn om de afname in TFC te vertragen of te stoppen zou zeer waardevol zijn.
Een mysterie destijds was hoe pridopidine een gunstig effect op functie kon hebben zonder daadwerkelijk invloed te hebben op bewegingscontrole, wat het eigenlijk zou moeten doen.
De wending: een verandering van werkingsmechanisme
Terwijl Teva pridopidine bestudeerde in de PRIDE-HD studie, deden hun wetenschappers nieuwe ontdekkingen over hoe het medicijn eigenlijk werkte.
Onverwacht ontdekten ze dat de belangrijkste werking niets te maken had met dopamine, maar in plaats daarvan gericht was op een eiwit genaamd sigma-1 receptor of S1R, dat betrokken is bij het helpen overleven van neuronen onder stressomstandigheden. Je kunt hier in detail over lezen in dit HDBuzz artikel.
Deze bevindingen over pridopidine leidden tot een heroverweging van wat het medicijn zou kunnen doen in de hersenen. Het verbeteren van bewegingscontrole zou een symptomatisch voordeel zijn, terwijl het verlengen van de overleving van neuronen een ziektemodificerend resultaat zou zijn dat de progressie van HD daadwerkelijk zou kunnen vertragen.
Prilenia en PROOF-HD
De rechten op pridopidine werden vervolgens overgedragen aan een nieuw bedrijf genaamd Prilenia Therapeutics. Aangemoedigd door de nieuwe bevindingen over S1R, startte Prilenia in 2020 de PROOF-HD studie.
PROOF-HD zou pridopidine’s vierde poging zijn om een betekenisvolle impact te hebben op de ziekte van Huntington. Aan de studie deden 499 deelnemers met HD mee en er werd één dosering pridopidine (45mg per dag) getest tegen placebo.
De primaire uitkomstmaat was TFC, dus de studie onderzocht of pridopidine de progressie van HD kon vertragen over 15 maanden, door TFC-veranderingen te vergelijken tussen deelnemers die het medicijn of placebo kregen.
“Het niet behalen van het primaire eindpunt betekent dat pridopidine geen goedkeuring zal krijgen van de FDA en andere regelgevende instanties.”
PROOF-HD was geclassificeerd als een fase 3 studie, wat betekent dat een positief resultaat Prilenia in staat zou stellen om goedkeuring te krijgen voor het voorschrijven van pridopidine aan HD-patiënten.
Een negatief resultaat
PROOF-HD werd in maart van dit jaar afgerond, en de belangrijkste resultaten werden vandaag bekendgemaakt op de American Academy of Neurology bijeenkomst in Boston, VS, door de hoofdonderzoeker van de studie, Dr. Andy Feigin.
We zullen er geen doekjes om winden: de studieresultaten waren helaas negatief. Het medicijn vertraagde de progressie van HD niet zoals gemeten met de TFC.
Het niet behalen van het primaire eindpunt betekent dat pridopidine geen goedkeuring zal krijgen van de FDA en andere regelgevende instanties.
Alle studies hebben secundaire eindpunten, dit zijn metingen van speciaal belang die kunnen suggereren dat het medicijn iets nuttigs doet, zelfs als het niet aan zijn primaire eindpunt voldoet. Helaas rapporteerde Feigin dat PROOF-HD ook niet aan zijn secundaire eindpunten voldeed.
Hoe nu verder?
Het nieuws van een negatief resultaat voor PROOF-HD zal natuurlijk een grote teleurstelling zijn voor iedereen die aan de studie heeft deelgenomen en de hele HD-gemeenschap.
De HD-gemeenschap raakt steeds meer gewend aan het horen van nieuws van klinische studies die niet uitpakken zoals we hadden gehoopt. Maar het is goed om onszelf aan een paar fundamentele waarheden te herinneren.
Ten eerste: een negatieve studie is geen mislukte studie, zolang we er alles van leren wat we kunnen. De gegevens van PROOF-HD zullen ons helpen meer te leren over het effect van pridopidine en hoe we betere medicijnen en studies kunnen ontwerpen. Onze dagelijkse updates van de momenteel lopende HD Therapeutics Conference zullen je een zeer grondig overzicht geven van wat er wordt ontwikkeld en welke studies er gaande zijn.
Ten tweede: Elke studie zal negatief zijn totdat er één positief is. Er lopen veel andere studies of komen er binnenkort aan die medicijnen testen die zich richten op bekende kenmerken van HD.
En tot slot: deze gemeenschap is robuust, slim en vastberaden. We weten hoe we verdriet en teleurstelling kunnen omzetten in een positieve, ontembare drang om te slagen. We weten hoe we direct weer kunnen opstaan en het volgende veelbelovende medicijn kunnen testen, om ervoor te zorgen dat er geen enkele dag verloren gaat in het realiseren van de toekomst waar we allemaal aan werken: een toekomst die we samen creëren waarin we veilige, effectieve behandelingen hebben om HD te vertragen of te voorkomen.
Meer informatie
Bronnen & Referenties
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
