Wetenschappers ontdekken precies hoe pridopidine werkt in modellen van de ziekte van Huntington

Pridopidine is een medicijn ontwikkeld voor de behandeling van de ziekte van Huntington (ZvH) en nu hebben wetenschappers een beter begrip van hoe het werkt in het lichaam en de hersenen. In een reeks academische artikelen hebben onderzoekers ontdekt dat pridopidine werkt door zich te richten op een specifiek receptor-eiwit genaamd S1R. Met dit nieuwe inzicht geloven de onderzoekers dat pridopidine een effectief medicijn zou kunnen zijn voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten zoals de ZvH.

Pridopidine klinkt bekend?

Het medicijn pridopidine wordt al lange tijd door onderzoekers bestudeerd om te begrijpen hoe het gebruikt zou kunnen worden bij de behandeling van neurodegeneratieve ziekten en specifiek de ZvH. In deze tijd heeft het verschillende namen gehad, waaronder ACR16 en Huntexil, maar in dit artikel houden we het bij de huidige naam, pridopidine.

Pridopidine werd oorspronkelijk ontdekt als een medicijn dat mogelijk zou kunnen helpen bij de behandeling van de motorische symptomen van de ZvH en men dacht dat het een chemische stof genaamd dopamine zou reguleren. Omdat dopamine zo belangrijk is voor de manier waarop onze hersenen beweging en motivatie controleren, werd pridopidine getest in verschillende klinische onderzoeken om te zien of het de motorische functie bij mensen met de ZvH kon verbeteren. Deze studies omvatten HART, MermaiHD en PRIDE-HD, en ze toonden allemaal aan dat pridopidine een veilig medicijn was om in te nemen. Ze keken ook of pridopidine de bewegingssymptomen verbeterde bij honderden mensen met de ZvH, maar helaas werd er geen significante verbetering waargenomen.

Je vraagt je misschien af waarom er nog steeds interesse is in dit medicijn als de klinische onderzoeken tot nu toe hun belangrijkste doelen niet hebben bereikt. Een van de redenen is dat hoewel pridopidine de motorische functie bij mensen met de ZvH niet significant verbeterde, de PRIDE-HD studie wel aangaf dat een maatstaf genaamd Total Functional Capacity of TFC beter behouden bleef bij mensen met de ZvH. TFC-scores meten hoe goed mensen kunnen functioneren bij taken zoals het beheren van hun huishouden en financiën, vermogen om te werken, autorijden, koken en andere dagelijkse activiteiten. Vergelijkbare veelbelovende TFC-resultaten werden gevonden in de open-label verlengingen van de HART- en PRIDE-onderzoeken waarbij patiënten uit het oorspronkelijke onderzoek pridopidine voor een langere periode bleven innemen.

Er was enige controverse onder wetenschappers toen dit oorspronkelijk werd gepubliceerd over de vraag of dit betekende dat pridopidine nog steeds veelbelovend was als medicijn dat de progressie van ZvH-symptomen zou kunnen vertragen, wat vaak wordt aangeduid als een ziekte-modificerende therapie.

Het preciseren van de exacte details van hoe pridopidine werkt

Eind 2020 begon het bedrijf Prilenia een groot Fase III klinisch onderzoek genaamd PROOF-HD om pridopidine te testen in een grotere groep mensen met de ZvH voor veel langere tijd, om te zoeken naar overtuigend bewijs van verbeterde TFC. Dit onderzoek is nog steeds bezig met het werven van 480 patiënten en zal doorlopen tot medio 2023.

Terwijl deze reeks onderzoeken zich ontvouwde, zijn wetenschappers druk bezig geweest in het lab met onderzoek naar pridopidine om beter te begrijpen hoe het precies zou kunnen werken. Dit soort experimenten hoopt het werkingsmechanisme van pridopidine te ontdekken – een term die wetenschappers gebruiken om de precieze details te beschrijven van hoe het innemen van een medicijn resulteert in de verandering in symptomen waarvan we hopen dat het patiënten biedt.

Een van de dingen die uit deze mechanisme-studies naar voren kwam, is dat hoewel pridopidine de hersenstof dopamine beïnvloedt, het eigenlijk een veel sterker effect had op een totaal ander aspect van ZvH-biologie, via een chemische ontvanger genaamd de sigma-1 receptor.

Vroege inzichten in deze nieuwe ideeën over hoe pridopidine werkt werden vorig jaar gepresenteerd op de Huntington Study Group meeting en EHDN conferentie maar zijn nu formeel gepubliceerd in peer-reviewed wetenschappelijke tijdschriften. De auteurs van deze artikelen komen van academische instellingen over de hele wereld en van Prilenia, en zij betogen dat deze nieuwe gegevens het idee ondersteunen dat de behandeling van mensen met de ZvH met pridopidine het verloop van de ZvH zou moeten vertragen.

Wat doet pridopidine als je het als medicijn inneemt?

Pridopidine richt zich volgens deze nieuwe artikelen op een specifiek eiwit genaamd S1R of de sigma-1 receptor. Veel van het S1R-eiwit wordt gevonden in cellen en weefsels in de hersenen, vooral in regio’s die belangrijk zijn bij de ZvH. Het S1R-eiwit is belangrijk voor veel verschillende processen die zenuwcellen helpen overleven onder verschillende soorten stress. Zenuw- en hersencellen bij mensen met de ZvH staan onder veel verschillende vormen van stress veroorzaakt door de gemuteerde versie van het huntingtine-eiwit dat wordt gemaakt vanwege de ZvH-mutatie. Pridopidine kan enkele van die spanningen verlichten door zich te richten op het S1R-eiwit, waardoor deze zenuwcellen kunnen overleven.

Bij mensen met de ZvH weten we dat de energiecentrales van de cel, de mitochondriën, niet goed werken, wat stress veroorzaakt voor cellen in de hersenen en het lichaam. In de eerste van deze reeks nieuwe academische publicaties onderzochten onderzoekers hoe pridopidine de werking van mitochondriën in verschillende ZvH-modellen beïnvloedde. Toen muismodellen van de ZvH werden behandeld met pridopidine, bleek het zich te richten op S1R, wat de mitochondriën vervolgens hielp om weer normaler te functioneren. Dezelfde effecten werden ook gezien in experimenten waarbij ZvH-patiënt zenuwcellen in een schaaltje werden behandeld met pridopidine. Over het algemeen suggereert dit artikel dat pridopidine de normale functie van mitochondriën in verschillende ZvH-modellen herstelt door zich te richten op S1R.

In het tweede artikel onderzochten de onderzoekers of pridopidine een andere vorm van stress in zenuwcellen verlichtte die verband houdt met een deel van onze cellulaire machinerie genaamd het endoplasmatisch reticulum of ER. Een van de belangrijkste functies van het ER is om als een fabriek en magazijn te fungeren die eiwitten en vetten kan produceren en deze door de hele cel kan verspreiden. Bij de ZvH staat het ER onder stress en stopt het met functioneren zoals het zou moeten vanwege het gemuteerde huntingtine-eiwit dat de productie vertraagt. Pridopidine bleek in deze studie de ER-stress in ZvH-cellen in een schaaltje te verbeteren. Als wetenschappers echter S1R uit de cellen verwijderden, verdwenen de verbeteringen die werden gezien na behandeling met pridopidine, wat suggereert dat pridopidine werkt via S1R. De wetenschappers toonden vervolgens aan dat het richten op S1R cruciaal was voor het verlichten van ER-stress op verschillende manieren, wat suggereert dat pridopidine een effectieve manier was om dit type zenuwcelstress te verlichten en normale zenuwcelactiviteit te herstellen.

In het laatste artikel bekeken wetenschappers gegevens die aantonen dat S1R zich kan binden aan cholesterol, een type vetmolecuul. Ze suggereren dat wanneer cellen worden behandeld met pridopidine gericht op het S1R-eiwit, dit de binding van S1R en cholesterol stopt. Net als het scheiden van een stel luie werknemers, werkt de machinerie van het ER soepeler wanneer S1R en cholesterol niet zoveel kunnen binden. Dit zou verantwoordelijk kunnen zijn voor de verbeteringen die werden gezien in ZvH-cellen en muizen die pridopidine kregen.

Wat is de volgende stap voor pridopidine?

Deze recente artikelen zijn belangrijk omdat ze aantonen dat pridopidine verbeteringen aanbrengt in verschillende stressindicatoren in zowel cellen als diermodellen van de ZvH. Wat nog moet blijken is of deze verbeteringen die in het lab zijn waargenomen, overtuigend kunnen worden gemeten bij patiënten in een klinisch onderzoek. Dit is natuurlijk een veel moeilijker experiment om uit te voeren, maar hopelijk zal de PROOF-HD studie ons enkele concrete antwoorden geven.

Meer informatie

• Pridopidine vermindert door mutant huntingtine veroorzaakte endoplasmatisch reticulum stress door modulatie van de Sigma-1 receptor (vrij toegankelijk)
• De Sigma-1 Receptor Bemiddelt Pridopidine’s Herstel van Mitochondriale Functie in Huntington Ziektemodellen (vrij toegankelijk)
• Sigma-1 Receptor (S1R) Interactie met Cholesterol: Mechanismen van S1R Activatie en zijn Rol in Neurodegeneratieve Ziekten