Verstoringen in eiwitproductie bij de ziekte van Huntington: de assemblagelijn loopt vast

Stel je een enorme, complexe fabriek voor, bruisend van activiteit. Deze fabriek produceert geen auto’s of elektronica, maar de essentiële componenten die ons lichaam draaiende houden. In elke cel werken duizenden minuscule arbeiders, eiwitten, die uiterst gespecialiseerde taken uitvoeren. Ze zijn verantwoordelijk voor alles: van het bouwen van celstructuren tot het verzenden van boodschappen en het opruimen van afval. Maar net als in een efficiënte fabriek moet de cel haar productielijn zorgvuldig aansturen – zodat de juiste eiwitten op het juiste moment, in de juiste hoeveelheden en aangepast aan de omstandigheden worden aangemaakt. Als dit systeem goed functioneert, floreert de cel. Maar als het faalt, zoals bij de Ziekte van Huntington (ZvH), kunnen er problemen ontstaan.

Blauwdrukken en productielijnen

Elke fabriek heeft bouwplannen nodig om de productie te sturen. In de cellulaire fabriek zijn die bouwplannen opgeslagen in het DNA, het genetisch materiaal dat zich in de celkern bevindt. Het DNA bevat de instructies voor het maken van eiwitten, maar deze worden niet direct op de werkvloer gebruikt. In plaats daarvan wordt het DNA gekopieerd naar boodschapper-RNA (mRNA), een proces dat je kunt vergelijken met een werknemer die belangrijke informatie overschrijft in een draagbaar notitieboekje.

Het mRNA reist vervolgens naar de ribosomen – piepkleine moleculaire machines die fungeren als de productielijnen van de cel. Daar worden de mRNA-instructies gelezen en worden aminozuren, de bouwstenen van eiwitten, in de juiste volgorde samengevoegd. Dit proces heet translatie en zorgt ervoor dat eiwitten nauwkeurig volgens ontwerp worden opgebouwd.

Maar net zoals een efficiënte fabriek moet bepalen hoeveel producten ze maakt, reguleren cellen nauwkeurig hoeveel eiwitten ze produceren. Dit voorkomt verspilling en houdt het systeem soepel draaiend. Bij de ZvH verstoort een mutatie in het huntingtine-gen (HTT) deze fijn afgestemde balans – alsof er een spaak in het wiel van de eiwitproductielijn wordt gestoken.

Een gebrekkige handleiding

Het HTT-gen bevat de instructies voor het aanmaken van het huntingtine-eiwit, maar bij mensen met de ZvH bevat deze handleiding een cruciale fout: een uitgebreide CAG-herhalingsreeks. Normaal gesproken telt het HTT-gen tussen de 10 en 35 CAG-herhalingen, maar bij de ZvH loopt dit aantal op tot boven de 36. Het gevolg is een vervormde eiwitstructuur.

Deze fout in de genetische blauwdruk zet een kettingreactie van problemen in gang. De verlengde CAG-sequentie leidt tot een abnormaal lange polyglutamineketen (polyQ) in het huntingtine-eiwit. Onderzoek onder leiding van dr. Judith Frydman van de Stanford University wijst erop dat het uitgebreide HTT-eiwit de kwaliteitscontrolemechanismen van de cel overbelast. Dit leidt tot toxische interacties met andere essentiële eiwitten.

File op de productielijn

Onderzoekers denken dat dit probleem deels wordt veroorzaakt door een klein, eerder over het hoofd gezien detail in de blauwdruk van het HTT-gen: een regulerende sequentie genaamd een upstream open reading frame (uORF). Deze uORF is als een instructie bovenaan de handleiding die de fabriekmedewerkers vertelt om het tempo te verlagen vóórdat ze beginnen aan de grootschalige productie van het HTT-eiwit. In gezonde cellen helpt deze regulering om de hoeveelheid HTT-eiwit onder controle te houden.

Maar wanneer cellen onder stress staan, lijkt het erop dat deze regulerende aanwijzing wordt genegeerd. In plaats van af te remmen, gaan de ribosomen – de eiwitproducerende machines van de cel – sneller HTT produceren, wat de ziekte mogelijk verergert. Deze bevinding suggereert dat het probleem niet alleen ligt bij het uiteindelijke eiwitproduct, maar ook bij de manier waarop de productie wordt aangestuurd.

De echte problemen beginnen wanneer de ribosomen een lastig stuk van de blauwdruk bereiken: de beruchte CAG-herhalingsreeks. Deze herhalingen zorgen ervoor dat ribosomen vastlopen en op elkaar botsen, vergelijkbaar met een verkeersopstopping op een productielijn. Hoe meer CAG-herhalingen er zijn, hoe ernstiger de opstopping wordt.

Dit ribosoom-oponthoud zorgt niet alleen voor vertraging; het kan ook leiden tot foutieve, onvolledige eiwitfragmenten die extra gevoelig zijn voor het vormen van giftige ophopingen. Met geavanceerde technieken volgden de onderzoekers de beweging van ribosomen en ontdekten dat hoe langer de CAG-reeks is, hoe vaker deze ‘files’ optreden. Deze inzichten verschuiven de aandacht van het eindproduct – de eiwitklonters – naar het productieproces zelf.

De assistent op de werkvloer — eIF5A

Cellen beschikken over manieren om vertragingen op de productielijn op te vangen. Een belangrijke speler hierbij is een eiwit genaamd eIF5A. Dit eiwit fungeert als een assistent op de werkvloer, die ribosomen helpt om moeilijke stukken genetische code te verwerken – zoals bepaalde sequenties in het HTT-gen.

Maar bij de ziekte van Huntington lijkt het gemuteerde huntingtine-eiwit eIF5A te kapen, waardoor dit eiwit wordt weggehaald bij zijn normale taak. Met minder eIF5A beschikbaar om de productie te begeleiden, raken ribosomen nog meer in de knoop bij het correct verwerken van het HTT-gen. Het gevolg: meer stilstand, meer foutieve eiwitfragmenten, en meer stress in de cel. Onderzoekers ontdekten bovendien dat het niveau van eIF5A afneemt in muismodellen van de ZvH naarmate de ziekte vordert, wat de betrokkenheid van dit eiwit verder onderstreept.

De gevolgen van ribosoomstilstand en eIF5A-tekort reiken verder dan alleen de productie van huntingtine. Botsende ribosomen activeren een stressrespons in de cel, waarbij systemen in werking treden die defecte eiwitten proberen af te breken. Maar als te veel ribosomen vastlopen, raakt dit systeem overbelast. Daardoor stapelen misgevouwen eiwitten zich op, wat leidt tot verstoorde celfuncties. Dit zou kunnen verklaren waarom de ZvH zoveel verschillende processen in cellen verstoort – en niet alleen leidt tot de vorming van eiwitklonters.

De fabriek herstellen

Inzicht in hoe het probleem al op het niveau van de productie begint, zou nieuwe mogelijkheden voor behandeling kunnen openen. In het onderzoek werd bekeken of het vertragen van het algehele eiwitproductieproces verlichting zou kunnen bieden. De onderzoekers gebruikten een chemisch hulpmiddel om de start van de eiwitsynthese af te remmen, waardoor de druk op de ribosomen werd verminderd. Deze aanpak leidde tot minder vorming van toxische HTT-fragmenten, wat erop wijst dat het fijnregelen van eiwitproductie een mogelijke therapeutische strategie kan zijn.

Hoewel dit specifieke chemische middel geen goede eigenschappen heeft als geneesmiddel en dus niet geschikt is voor klinische studies, opent het wel de deur naar de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Een aanpak zou kunnen zijn om medicijnen te ontwikkelen die de cel helpen om toxische eiwitten efficiënter af te breken, zodat schadelijke ophopingen worden voorkomen. Een andere strategie richt zich op het versterken van de natuurlijke kwaliteitscontrole van de cel, zodat defecte eiwitten sneller worden herkend en opgeruimd voordat ze schade kunnen aanrichten.

Dit onderzoek zet vraagtekens bij de lang heersende overtuiging dat eiwitklonters de kern van het probleem zijn bij de ZvH. In plaats daarvan benadrukt het de rol van verstoorde eiwitproductie – ribosomen die vastlopen, fouten in translatie en het tekort aan eIF5A – als mogelijke aanjagers van de ziekte. Door deze vroege stappen in het productieproces aan te pakken, kunnen wetenschappers wellicht ingrijpen voordat de chaos begint.

Deze verschuiving in focus is een belangrijke stap richting beter begrip en behandeling van de ziekte van Huntington. Ze biedt hoop dat we, door de fabriek te herstellen, kunnen voorkomen dat de productielijn vastloopt.

Leer meer

• Oorspronkelijk onderzoeksartikel: “Polyglutamine-mediated ribotoxicity disrupts proteostasis and stress responses in Huntington’s disease” (open access)