Eerste deelnemer behandeld in baanbrekende studie met neurale stamcellen voor de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington (HvH) gaat gepaard met het verlies van cellen in het striatum, een hersengebied dat een belangrijke rol speelt bij beweging, cognitie en gedrag. Onderzoekers verkennen al decennia een therapeutische aanpak die intuïtief aanvoelt: is het mogelijk om de kwetsbare hersencellen die verloren gaan naarmate de ziekte vordert, te vervangen of te ondersteunen? Deze strategie, bekend als celtransplantatie, heeft als doel de hersencircuits die door de ziekte zijn aangetast te herstellen of te versterken.

Een nieuwe klinische studie naar neurale stamceltransplantatie voor de ziekte van Huntington heeft een belangrijke mijlpaal bereikt: de eerste deelnemer heeft nu de experimentele behandeling ontvangen. De studie, genaamd REGEN4HD, is de eerste keer dat deze specifieke therapie, hNSC-01, wordt getest bij mensen met de ziekte.

Hoewel de studie primair is opgezet om de veiligheid te beoordelen, is het een belangrijke stap voorwaarts voor deze therapeutische aanpak. Laten we dieper ingaan op de details van het nieuwe onderzoek.

Wat is hNSC-01?

hNSC-01 is een neurale stamceltherapie. Neurale stamcellen zijn onrijpe cellen die zich kunnen ontwikkelen tot de gespecialiseerde celtypen waaruit de hersenen en het zenuwstelsel bestaan. Onderzoekers hopen dat getransplanteerde stamcellen kunnen helpen bij het herstellen van beschadigde hersencircuits, ondersteuning kunnen bieden aan bestaande zenuwcellen, of mogelijk een deel van de cellen kunnen vervangen die verloren gaan tijdens het verloop van de ziekte.

De cellen worden rechtstreeks in het striatum geïmplanteerd, een diepgelegen hersengebied dat als een van de eerste wordt aangetast bij mensen met de genetische verandering van de ziekte van Huntington.

Het idee achter deze behandeling is dat de getransplanteerde neurale stamcellen verloren neuronen bij mensen met de ziekte zouden kunnen vervangen. Ze zouden ook ondersteunende factoren kunnen afgeven die helpen bestaande hersencellen te beschermen, ontstekingen te verminderen of de communicatie binnen hersennetwerken te verbeteren.

Een ‘first-in-human’ studie

Omdat dit onderzoek de eerste keer is dat hNSC-01 aan mensen wordt gegeven, is het hoofddoel niet om te bepalen of deze behandeling werkt, maar of het veilig is voor mensen met de ziekte van Huntington.

De Fase 1b/2a-studie is van plan om 21 deelnemers tussen de 18 en 65 jaar te includeren bij wie de ziekte genetisch is vastgesteld. Alle deelnemers ontvangen de behandeling; er is in dit stadium geen placebogroep.

Onderzoekers zullen geleidelijk zowel de omvang als de dosis van de behandeling verhogen over vier groepen (bekend als studiecocorten) in het Fase 1b-gedeelte van de studie:

• Cohort A ontvangt een lage dosis aan één kant van de hersenen.
• Cohort B ontvangt een lage dosis aan beide kanten van de hersenen.
• Cohort C ontvangt een gemiddelde dosis aan beide kanten van de hersenen.
• Cohort D ontvangt een hoge dosis aan beide kanten van de hersenen.

Deze stapsgewijze aanpak is gebruikelijk in vroege klinische studies en stelt onderzoekers in staat om mogelijke veiligheidsproblemen te identificeren voordat ze overgaan naar hogere doses of meer mensen behandelen.

De Fase 1b wordt gevolgd door een Fase 2a om te testen welke dosis het veiligst is voor de behandelde personen, en om in een vroeg stadium te kijken of de behandeling de tekenen en symptomen van de ziekte kan verbeteren.

Het onderzoek wordt uitgevoerd aan de University of California, Irvine via de UCI Alpha Clinic, met steun van het California Institute for Regenerative Medicine (CIRM). De studie wordt geleid door professor Leslie Thompson, een ervaren Huntington-onderzoeker.

Wat gaan de onderzoekers meten?

De primaire focus van de studie ligt op veiligheid en verdraagbaarheid. Onderzoekers zullen deelnemers nauwlettend controleren op mogelijke bijwerkingen die verband houden met zowel de geïmplanteerde cellen als de chirurgische procedure die wordt gebruikt om ze in het striatum te brengen – variërend van immuunreacties en veranderde bloedwaarden tot neurologische veranderingen en fysieke valpartijen. De veiligheid wordt in de eerste weken na de operatie nauwgezet beoordeeld, met een langetermijn-follow-up van ten minste één jaar.

Hoewel de studie niet is opgezet om de effectiviteit te bewijzen, zullen onderzoekers ook zoeken naar vroege aanwijzingen van de effecten van hNSC-01 op de biologie van de ziekte door een breed scala aan verkennende metingen te verzamelen.

Deze omvatten metingen van bewegingssymptomen met behulp van de Unified Huntington’s Disease Rating Scale Total Motor Score (TMS); beoordelingen van het dagelijks functioneren met behulp van de Total Functional Capacity (TFC); cognitieve tests, waaronder de Mini-Mental State Examination en Stroop Word Reading; gedetailleerde studies van de hersenstructuur met behulp van MRI- en PET-scans; en metingen van biomarkers in bloed en hersenvocht (CSF). Onder deze biomarkers bevinden zich neurofilament light chain (NfL), een marker voor schade aan hersencellen, en proenkephalin (PENK), waarvan wordt gedacht dat het specifieker de gezondheid weerspiegelt van neuronen in het striatum die bijzonder kwetsbaar zijn bij de ziekte.

Hoewel deze metingen geen definitief bewijs zullen leveren dat de behandeling werkt, kunnen ze onderzoekers helpen begrijpen of de getransplanteerde cellen de progressie van de ziekte beïnvloeden.

Waarom is dit belangrijk?

Celvervanging en benaderingen vanuit de regeneratieve geneeskunde worden al lang gezien als veelbelovende strategieën voor de ziekte van Huntington, maar ze vormen ook een uitdaging. In de loop der jaren hebben onderzoekers verschillende transplantatiebenaderingen onderzocht, waaronder foetale weefseltransplantaten en foetale stamcellen. Sommige eerdere studies suggereerden dat getransplanteerde cellen konden overleven in de Huntington-hersenen, maar technische, ethische en praktische uitdagingen beperkten een bredere ontwikkeling.

Vooruitgang in de stamcelbiologie en productie heeft de belangstelling voor transplantatie bij neurodegeneratieve ziekten hernieuwd. Moderne benaderingen kunnen meer gestandaardiseerde celproducten produceren en zijn onderworpen aan strenge kwaliteitscontrolemaatregelen die niet beschikbaar waren toen eerdere transplantatiestudies werden gestart. De REGEN4HD-studie maakt deel uit van deze nieuwe generatie inspanningen op het gebied van regeneratieve geneeskunde, dus we duimen voor de best mogelijke uitkomst.

Voorzichtig optimisme

Hoe opwindend deze mijlpaal ook is, het is belangrijk om met beide benen op de grond te blijven. Veel experimentele therapieën die veelbelovend lijken in laboratoriumstudies, worden uiteindelijk geen succesvolle behandelingen. Vroege studies zijn primair ontworpen om vragen te beantwoorden over veiligheid, dosering en haalbaarheid, niet over hoe effectief een therapie is.

De dosering van de eerste deelnemer kan misschien het beste worden gezien als het begin van een lang proces in plaats van de komst van een nieuwe behandeling. Onderzoekers verwachten de belangrijkste gegevens van de studie medio 2028 te verzamelen, maar deelnemers zullen nog enkele jaren worden gevolgd, waarbij de volledige studie naar verwachting in 2031 zal worden afgerond. Het zal waarschijnlijk enkele jaren duren voordat onderzoekers genoeg gegevens hebben om te begrijpen hoe veilig hNSC-01 is bij mensen en of grotere studies gerechtvaardigd zijn.

Niettemin is het bereiken van de kliniek een zeer belangrijke prestatie. Elke nieuwe therapeutische strategie die bij mensen wordt getest, helpt ons begrip van de ziekte te vergroten en brengt het veld dichter bij effectieve behandelingen. Voor nu zal de Huntington-gemeenschap de ontwikkelingen op de voet volgen terwijl de eerste dappere deelnemers aan deze baanbrekende reis in neurale stamceltherapie beginnen.

Samenvatting:

• De eerste deelnemer is behandeld in REGEN4HD, een klinische studie die een neurale stamceltherapie genaamd hNSC-01 test bij mensen met de ziekte van Huntington.

• hNSC-01 bestaat uit neurale stamcellen die rechtstreeks in het striatum worden geïmplanteerd, een hersengebied dat bijzonder wordt aangetast bij de ziekte.

• Onderzoekers hopen dat de getransplanteerde cellen kwetsbare hersencellen kunnen ondersteunen, beschadigde hersencircuits kunnen herstellen of mogelijk een deel van de cellen kunnen vervangen die verloren zijn gegaan tijdens het ziekteverloop.

• REGEN4HD is een Fase 1b/2a-studie met 21 deelnemers met de ziekte van Huntington. Alle deelnemers ontvangen de behandeling, waarbij de doses geleidelijk worden verhoogd over vier studiecocorten in Fase 1b, gevolgd door het testen van de hoogste dosis die veilig lijkt in Fase 2a.

• Het hoofddoel van de studie is om te bepalen of de behandeling en de chirurgische procedure veilig zijn en goed worden verdragen.

• Onderzoekers zullen ook verkennende metingen verzamelen, waaronder klinische beoordelingen, hersenscans en biomarkers zoals NfL en PENK, om te zoeken naar vroege tekenen van biologische activiteit.

• Celtransplantatie wordt al decennia onderzocht als een mogelijke therapie voor de ziekte van Huntington, maar vooruitgang in stamceltechnologie en productie heeft de interesse in deze regeneratieve geneeskundige aanpak vernieuwd.

• Hoewel de behandeling van de eerste deelnemer een belangrijke mijlpaal is, bevindt de studie zich nog in een vroeg stadium.