Updates van PTC Therapeutics en uniQure over hun huntingtine-verlagende studies

Op 21 juni deelden zowel PTC Therapeutics als uniQure data van hun respectievelijke klinische studies, die beide huntingtine-verlaging testen als behandeling voor HD, maar met verschillende soorten therapieën. In dit artikel bespreken we de data die ze elk presenteerden, wat het allemaal betekent en de volgende stappen die de bedrijven zullen nemen.

HD behandelen met huntingtine-verlaging

Zowel de aanpak van PTC als uniQure voor de behandeling van de ziekte van Huntington is gebaseerd op de basis van HD-genetica. Een gen genaamd huntingtine wordt verlengd, wat leidt tot een extra lang eiwit dat hersencellen zou beschadigen. Tientallen farmaceutische en biotechbedrijven werken aan therapieën die proberen de hoeveelheid van dat lange, defecte huntingtine-eiwit te verminderen, een aanpak die bekend staat als huntingtine-verlaging. PTC en uniQure zijn twee van zulke bedrijven die lopende klinische studies hebben op dit gebied, hoewel hun benaderingen behoorlijk verschillen.

PTC: genen aanpakken door een pil te slikken?

De meeste huntingtine-verlagende medicijnen in ontwikkeling zijn gericht op de tussenpersoon tussen het gen en het eiwit, een genetische boodschapper bekend als RNA. PTC’s medicijn, PTC-518, voert een ingewikkelde knip-en-plak stap uit, zodat de tussenpersoon nu een stopbord vasthoudt. De machinerie van de cel ziet het stopbord en besluit niet door te gaan met het maken van het eiwit.

Dit type medicijn staat bekend als een splice-modulator, en een groot voordeel van deze aanpak is dat het via de mond kan worden ingenomen. Op basis van gegevens van dieren weten we dat oraal ingenomen PTC-518 veel delen van de hersenen en het lichaam kan bereiken zonder invasieve procedures zoals een ruggenprik of een hersenoperatie. PTC-518 richt zich op zowel de verlengde als normale vormen van huntingtine, dus beide versies van het eiwit worden verlaagd na behandeling met dit medicijn.

uniQure: eenmalige therapie om huntingtine voor altijd te verlagen?

We hebben al eerder geschreven over uniQure’s unieke aanpak voor de behandeling van HD – de eerste in zijn soort. Gentherapieën creëren een fundamentele verandering in iemands genetica om een ziekte te proberen behandelen of genezen. Hoewel nog steeds gericht op het genetische boodschapmolecuul, is uniQure’s aanpak met hun medicijn, AMT-130, heel anders dan die van PTC.

AMT-130 is een stuk kunstmatig genetisch materiaal, verpakt in een leeg, onschadelijk virus, dat via een operatie wordt toegediend aan de diepe delen van de hersenen. Het idee is dat deze eenmalige procedure de therapie in staat stelt zich te verspreiden in vele hersencellen, waarbij kleine fabrieken worden opgezet die jarenlang een genetisch “tegengif” blijven produceren. Dit zou moeten voorkomen dat de huntingtine RNA-boodschap zoveel huntingtine-eiwit produceert, in elke hersencel waar AMT-130 binnenkomt.

Updates van PTC

Een wending voor PIVOT-HD

HDBuzz berichtte over de start en updates van de lopende studie met PTC-518, dus laten we even recapituleren. Deze ongeveer 3 maanden durende studie zou ongeveer 160 deelnemers omvatten op locaties in de VS, Canada, Europa en Australië. Deelnemers zouden placebo of PTC-518 via de mond krijgen in verschillende doses (5 mg of 10 mg), en studielocaties bezoeken voor evaluaties met betrekking tot veiligheid, bijwerkingen, huntingtine-niveaus in bloed, en tests gerelateerd aan hun beweging, stemming en denkvermogen. Degenen die de studie voltooiden, zouden de mogelijkheid hebben om deel te nemen aan een “open-label extensie”, waarin iedereen PTC-518 krijgt en periodiek studiebezoeken blijft hebben.

Een uniek aspect van deze studie is dat deze was ontworpen voor mensen met zeer vroege tekenen van HD, mogelijk zelfs voordat ze bewegingssymptomen of grote veranderingen in hun dagelijkse vaardigheden ervaren. Maar halverwege kondigde PTC een paar veranderingen aan. Ze besloten de studie uit te breiden met mensen met meetbare bewegingssymptomen en vroege moeilijkheden met dagelijkse taken, soms bekend als “manifest HD”. Daarnaast verlengden ze de medicatieperiode van 3 maanden naar 12 maanden. Vanwege deze verlenging waren er vertragingen in het verkrijgen van goedkeuring van de Amerikaanse Federal Drug Administration om door te gaan, dus de werving voor de studie werd gepauzeerd in de Verenigde Staten maar ging elders volgens plan door. We schreven meer over deze aankondigingen in november 2022.

Gedeelde data van PIVOT-HD toont aan dat PTC-518 huntingtine-niveaus verlaagt

Op hetzelfde moment dat PTC deze veranderingen in de studie deelde, kondigden ze aan dat ze data zouden delen van het eerste, 3 maanden durende deel van de studie in de eerste helft van 2023. Een handige tip: wanneer een bedrijf aankondigt dat ze nieuws zullen delen binnen een bepaald tijdsvenster, delen ze meestal in het laatste deel van dat tijdsvenster – in dit geval eind juni 2023.

PTC hield een bijeenkomst met investeerders en gaf een verklaring uit waarin ze hun bevindingen tot nu toe uit de PIVOT-HD-studie deelden. Een van de belangrijkste bevindingen in dit stadium was dat huntingtine-niveaus waren verlaagd bij mensen die PTC-518 kregen, en dat de groep die een hogere dosis van het medicijn kreeg, een grotere verlaging in hun huntingtine-niveaus had. Dit is positief nieuws omdat het suggereert dat het effect op huntingtine-niveaus dosisafhankelijk is, d.w.z. hoe meer medicijn je geeft, hoe groter het effect, dus dit zal helpen bij het bepalen van toekomstige doseringsstrategieën als dit mogelijk moet worden aangepast in volgende fases van klinisch testen.

De studie mat zowel de niveaus van de genetische boodschap als van het huntingtine-eiwitmolecuul zelf in bloedmonsters van de deelnemers. Er was goede overeenstemming tussen deze twee metingen, wat we zouden verwachten op basis van hoe het medicijn werkt door zich te richten op de genetische boodschap, dus dit was een bemoedigende bevinding.

PTC-518 kan zich verplaatsen van het bloed naar het centrale zenuwstelsel

Een veel voorkomende zorg bij medicijnen die via de mond worden ingenomen en die zijn ontworpen om hersenaandoeningen te behandelen, is dat het erg moeilijk kan zijn voor deze moleculen om van de bloedstroom naar het centrale zenuwstelsel te gaan. In de gepresenteerde studiegegevens mat PTC de niveaus van het medicijn in de bloedstroom en ruggenmergvloeistof en toonde aan dat PTC-518 inderdaad zijn weg vindt naar de ruggenmergvloeistof die de hersenen omringt. De balans van medicijnniveaus in het bloed en ruggenmergvloeistof was vrij gelijk, wat goed nieuws is, hoewel het ons geen informatie geeft over of het medicijn de hersengebieden kan bereiken die belangrijk zijn bij HD, zoals het striatum, die PTC hoopt te bereiken.

Behandeling met PTC-518 lijkt goed te worden verdragen

Na het teleurstellende nieuws van de Novartis VIBRANT-HD klinische studie die branaplam testte, een medicijn vergelijkbaar met PTC-518, die werd stopgezet vanwege slechte bijwerkingen, was iedereen erg benieuwd hoe de PIVOT-HD-studie het zou doen qua veiligheid.

De data die PTC presenteerde van deze kleine studie was bemoedigend en toonde aan dat er geen behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen optraden en dat eventuele lichte bijwerkingen die deelnemers aan de studie ervoeren (bijv. hoofdpijn) in gelijke mate voorkwamen in zowel de behandelingsgroepen als de placebogroep, wat suggereert dat ze niet gerelateerd zijn aan het medicijn zelf.

Een andere uitlezing van hersengezondheid zijn de niveaus van een eiwit genaamd NfL. NfL-niveaus stijgen wanneer de hersenen ziek zijn en het is goed gedocumenteerd dat NfL-niveaus toenemen bij mensen met HD in de loop van de tijd naarmate hun ziekte vordert. PTC mat de NfL-niveaus in de ruggenmergvloeistof van studiedeelnemers en zag kleine dalingen bij mensen die werden behandeld met elke dosis van het medicijn vergeleken met placebo. Dit is goed nieuws omdat andere huntingtine-verlagende studies eigenlijk pieken of verhoogde niveaus van NfL hebben gezien. De data zijn echter vrij variabel en komen alleen van een korte behandelingsduur, dus het is nog niet duidelijk hoe significant deze daling is totdat meer mensen langer worden behandeld.

Updates van uniQure

De HD-Gene-TRX studies tot nu toe

Gezien het vernieuwende karakter van HD-gentherapie, bevinden de huidige klinische studies van AMT-130 zich in de vroege stadia en zijn ze gericht op het waarborgen van de veiligheid. In meerdere kleine studies in de VS en Europa hebben slechts ongeveer 40 mensen met vroege HD-symptomen de operatie ondergaan, tot 26 in de VS en 15 in Europa.

Een lage en een hoge dosis AMT-130 worden getest in deze studie. Een paar daarvan waren “schijnoperaties”, waarbij geen medicijn werd toegediend, als vergelijkingsgroep. Deelnemers worden zeer zorgvuldig gemonitord gedurende een paar weken na de operatie, en worden daarna gedurende een jaar nauwlettend gevolgd met minder frequente bezoeken tot 5 jaar. Ze gaan naar studiebezoeken en ondergaan bloedonderzoek, neurologische onderzoeken en beoordelingen van hun HD, zoals denk- en bewegingstests.

Afgelopen juni 2022 deelde uniQure enkele vroege data van de eerste cohort van tien mensen in de lage-dosisgroep – ze observeerden geen grote veiligheidsproblemen, en huntingtine-niveaus, hoewel alleen meetbaar in een zeer kleine groep, vertoonden een dalende trend.

In augustus werden er echter gevaarlijke neurologische bijwerkingen gemeld na 3 van de hoge dosis operaties, wat leidde tot een korte pauze. Deze werden voor alle deelnemers opgelost, zodat in november nieuwe operaties weer konden doorgaan met extra monitoring.

Wat we vandaag leerden over AMT-130

Sinds afgelopen november hebben we gewacht op meer data van uniQure over de lopende studie van AMT-130, verwacht in juni. Deze vrijgave betreft twee jaar aan data van de eerste, lage-dosis cohort van tien, en één jaar aan data van de tweede, hoge dosis cohort van zestien Amerikaanse deelnemers.

Het goede nieuws van uniQure is dat de NfL-piek die optreedt na de operatie om het medicijn toe te dienen na ongeveer 18 maanden lijkt terug te keren naar het basisniveau en er worden geen verdere stijgingen waargenomen. De verandering in NfL-niveaus vergeleken met controles op de lange termijn is echter nog niet echt duidelijk. Er werden ook geen significante veranderingen waargenomen in het totale hersenvolume, wat positief is.

Wat betreft symptomen rapporteerde uniQure verschillende metingen bij behandelde patiënten. Dit omvat een set beoordelingen die rekening houdt met vele aspecten van iemands beweging, de totale motorscore genoemd. Vergeleken met het verwachte traject van deze veranderingen in bewegingen, leken patiënten die werden behandeld met AMT-130 het iets beter te doen over 18 maanden.

Een maatstaf genaamd totale functionele capaciteit omvat hoe mensen het doen in hun dagelijkse taken. Patiënten die werden behandeld met AMT-130 leken een stabilisatie van deze meting te vertonen, die mijlpalen omvat zoals doorwerken, vermogen om huishoudelijke financiën te doen, etc. In overeenstemming daarmee leken formele tests van het vermogen van mensen om flexibel te denken ook te stabiliseren, vergeleken met het verwachte traject voor HD-patiënten.

Echter, sommige data die uniQure deelde zijn een beetje verwarrend om te begrijpen. Toen ze keken naar huntingtine-niveaus in de ruggenmergvloeistof, was dit verlaagd in de lage dosis cohort maar verhoogd in de hoge dosis cohort bij het bekijken van de cohortgemiddelden. Dit zou kunnen komen door een zeer ruis-gevoelige dataset over slechts een klein aantal deelnemers, of misschien een technisch probleem met de huntingtine-niveau metingen, maar dat is nog niet bekend.

Het is belangrijk om te onthouden dat met AMT-130 in het bijzonder extreme voorzichtigheid geboden is, en we in het veld een moeilijke balans moeten vinden. Aan de ene kant willen we een groter aantal mensen behandeld hebben met AMT-130 zodat we robuuste veranderingen kunnen zien in de metingen die worden gedaan bij de proefpersonen. Maar onthoud, dit is een zeer nieuwe gentherapie met een virus dat niet kan worden uitgeschakeld! En dus moeten uniQure en regelgevers een evenwicht bewaren tussen het werven van genoeg mensen om robuuste data te genereren en de veiligheid van patiënten.

De conclusie en wat er volgt

Na vele teleurstellende studieresultaten van andere bedrijven die huntingtine-verlagende therapieën testen in de kliniek, is het bemoedigend om vooruitgang te zien van twee verschillende benaderingen.

De data gepresenteerd door PTC zijn over het algemeen bemoedigend en tonen aan dat het medicijn lijkt te werken om huntingtine-niveaus te verlagen, zoals bedoeld, met minimale bijwerkingen. Het is belangrijk op te merken dat deze studie momenteel zeer klein is – data van in totaal slechts 22 mensen werden gerapporteerd in deze specifieke update. Hoe deze bevindingen zouden kunnen veranderen in een studie met een grotere cohort moet nog blijken. We weten ook nog niet of de waargenomen huntingtine-verlaging zal leiden tot een halt of vertraging van symptomen bij mensen met HD. PTC verklaarde in deze update dat ze de gepresenteerde data zullen gebruiken om bij de FDA te pleiten voor hervatting van de studiewerving op de Amerikaanse locaties waar deze eerder was gepauzeerd. Ze zullen ook doorgaan met werving op hun Europese locaties.

Hoewel de uniQure data niet noodzakelijk ontmoedigend zijn, zijn ze eerlijk gezegd ook niet eenduidig. Dit is vaak het geval bij kleine studies waar de variabiliteit tussen deelnemers hoog is, dus proberen uit te zoeken of een medicijn het gewenste effect heeft kan uitdagend zijn. uniQure is van plan door te gaan met de werving van hun studie in zowel de VS als Europa, waarbij de eerste ook de behandeling van AMT-130 en steroïden tegelijkertijd zal onderzoeken, om hopelijk enkele van de bijwerkingen die ze hebben gezien met dit medicijn te verminderen.

We houden je op alle fronten op de hoogte van de ontwikkelingen.

Meer informatie

• PTC Therapeutics Persbericht
• uniQure Persbericht