Geschreven door Dr Rachel Harding Bewerkt door Dr Leora Fox Vertaald door Vik Hendrickx

Roche heeft vorige maand een brief uitgebracht gericht aan de Huntingtongemeenschap. Daarin wordt de stand van zaken beschreven van hun Fase II onderzoek met het huntingtine-verlagende medicijn tominersen. Lees hier meer over in dit artikel en op het recente HDSA Research Webinar met vertegenwoordigers van Roche (https://www.youtube.com/watch?v=yISrvby5uy8 ).

De ups en downs van huntingtine-verlaging

Tominersen is een medicijn van het ASO-type dat tot doel heeft de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen. Het wordt toegediend via injecties in het ruggenmerg. Door een fout in het huntingtine-gen maken mensen met de ziekte van Huntington een verlengde vorm van dit eiwit aan. Door de hoeveelheid van het verlengde huntingtine-eiwit te verminderen hopen wetenschappers die met deze medicijnen werken, de progressie van de symptomen van de ziekte te vertragen of te stoppen. Meerdere bedrijven waaronder Roche, Wave, uniQure en PTC-Therapeutics, werken aan huntingtine-verlaging met behulp van verschillende soorten onderzoeksmiddelen.

Wetenschappers van Roche hebben vervolgens uitvoerig alle bevindingen van GENERATION HD1 bestudeerd en enkele trends ontdekt die erop wijzen dat tominersen mogelijk voordeel heeft opgeleverd voor sommige deelnemers aan de studie.
Wetenschappers van Roche hebben vervolgens uitvoerig alle bevindingen van GENERATION HD1 bestudeerd en enkele trends ontdekt die erop wijzen dat tominersen mogelijk voordeel heeft opgeleverd voor sommige deelnemers aan de studie.

Het pad dat tominersen volgde van onderzoekslab naar de nu geplande klinische proef, was zeker hobbelig. Een klinische studie met tominersen die in 2019 werd afgesloten was de eerste die aantoonde dat het mogelijk was om de niveaus van het huntingtine-eiwit te verlagen. Tominersen bleek ook veilig te zijn bij mensen gedurende de duur van de studie van 3 maanden. Aan een daaropvolgende Fase III-studie, GENERATION HD1 genaamd, namen meer dan 800 deelnemers deel en werd getest of tominersen de tekenen en symptomen van de ziekte van Huntington zou kunnen afremmen. Helaas werd GENERATION HD1 afgebroken vanwege veiligheidsproblemen; deelnemers, die de hoogste en meest frequente dosis van het onderzoeksmiddel tominsersen kregen, deden het op veel punten slechter dan patiënten die een placebo kregen, precies het tegenovergestelde van waar Roche op had gehoopt.

Wetenschappers van Roche hebben vervolgens uitvoerig alle bevindingen van GENERATION HD1 bestudeerd en enkele trends ontdekt. De resultaten suggereren dat een subgroep van de deelnemers mogelijk een positief effect ondervindt van tominersen, vooral de jongere deelnemers met minder prominente symptomen. Een analyse waarbij wetenschappers achteraf de resultaten van subgroepen bekijken, wordt een “post hoc” analyse genoemd. De oorspronkelijke GENERATION HD1-studie was niet ontworpen om te onderzoeken of het medicijn voordelen biedt aan deze subgroep van patiënten, maar er was een mogelijk positief beeld te zien. Om deze vraag goed te kunnen beantwoorden, ontwikkelden Roche-wetenschappers een aangepaste klinische proef genaamd GENERATION HD2.

GENERATION HD2 - een nieuwe benadering om vragen over tominersen te beantwoorden

In deze nieuwe studie zal Roche proberen een aantal andere vragen over tominersen als potentiële behandeling voor de ziekte van Huntington te beantwoorden. De nadruk ligt op de veiligheid van het onderzoeksmiddel en of het zijn doel (het huntingtine-eiwit) goed bereikt.

  • Ten eerste hopen wetenschappers te kunnen achterhalen of lagere hoeveelheden van tominersen veilig zijn als een langetermijnsbehandeling voor deze subgroep van jongere Huntingtonpatiënten met minder sterk ontwikkelde symptomen. Net als bij eerdere klinische studies worden er talrijke maatregelen genomen om de veiligheid van de deelnemers te verzekeren.

  • Ten tweede wordt onderzocht of tominersen invloed heeft op biomarkers van de ziekte van Huntington. Deze biomarkers worden worden in bloed of ruggenmergvocht gemeten om zo een beeld te krijgen van de gezondheid van de hersenen. Onder andere worden niveaus gemeten van het eiwit NfL, waarvan de niveaus stijgen bij mensen die lijden aan een neurodegeneratieve ziekte.

  • Ten derde wordt onderzocht hoe goed tominersen zijn doel bereikt in deze subgroep van patiënten. Daartoe worden de niveaus van het huntingtine-eiwit zelf gemeten. Roche verwacht dat deze niveaus lager zullen zijn zoals ook in eerdere tominersen-onderzoek werd vastgesteld.

  • Tot slot onderzoekt Roche ook hoe tominersen het denken, de bewegingen en het gedrag van de deelnemers beïnvloedt.

De deelnemers worden willekeurig verdeeld over drie groepen. Ze krijgen ofwel een lage dosis van 60 mg tominersen, een hogere dosis van 100 mg of een placebo (geen onderzoeksmiddel). Beide hoeveelheden van tominersen zijn lager dan de 120 mg die getest werd in GENERATION HD1. Net zoals bij eerder tominersen-onderzoek zal het medicijn worden toegediend via een ruggenmergprik; in dit onderzoek krijgt iedereen elke 4 maanden een injectie,gedurende 16 maanden. Een onafhankelijke commissie zal de verzamelde gegevens elke 4 maanden beoordelen om zo de veiligheid van het onderzoek te kunnen bewaken Ook zal de commissie kijken naar de klinische en biomarkergegevens om te zien hoe zaken zich ontwikkelen. Deze gegevens zijn vertrouwelijk tenzij ernstige problemen worden vastgesteld. De tussentijdse analyse van de commissie staat volledig los van die van Roche zelf.

Wie komt in aanmerking voor deze nieuwe studie?

De duur van deze nieuwe klinische studie bedraagt 16 maanden; ongeveer 360 patiënten kunnen deelnemen. Als gevolg van de post-hoc analyse van GENERATION HD1, komen alleen deelnemers in de leeftijdscategorie van 25 tot 50 jaar en met zeer vroege tekenen van de ziekte van Huntington in aanmerking. Bij de toelatingscriteria noemt Roche de termen ‘prodromaal’ of 'vroeg manifest’. Dit is de wetenschappelijke manier waarop artsen en onderzoekers naar mensen verwijzen die nog geen duidelijke symptomen van de ziekte hebben.

Het onderzoek zal plaatsvinden in 15 landen verspreid over 4 continenten: Noord-Amerika, Europa, Zuid-Amerika en Oceanië. Nauwkeurige informatie over de deelnemende sites zal beschikbaar komen zodra hun deelname goedgekeurd is. De deelnemende locaties zullen vermeld worden op gespecialiseerde websites zoals www.clinicaltrials.gov (wereldwijd) en www.hdtrialfinder.org (Noord-Amerika). Deelnemende locaties worden verwacht in Argentinië, Oostenrijk , Australië, Canada, Denemarken, Frankrijk, Duitsland, Italië, Nieuw-Zeeland, Polen, Portugal, Spanje, Zwitserland, het Verenigd Koninkrijk en de VS. Elke locatie kan iets andere regels hanteren voor het werven van deelnemers, b.v. wat betreft de afstand van je woonplaats tot het onderzoekcentrum. Ook zullen niet alle locaties die eerder deelnamen aan tominersen-onderzoek, deelnemen aan GENERATION HD2. Houd er rekening mee dat de meeste klinische onderzoeken hun deelnemers werven via sterke relaties tussen artsen en patiënten.

Personen die eerder deelnamen aan een tominersen-studie kunnen alleen in aanmerking komen voor GENERATION HD2 als ze in de eerdere studie een placebo kregen. Roche nam deze beslissing “na uitgebreid overleg met ZvH-experts en woordvoerders van de Huntingtongemeenschap”. Voor sommigen kan dit nieuws samen met de beperktere variatie in leeftijd teleurstellend zijn. Echter, Roche wil belangrijke veiligheidsvragen gerelateerd aan tominersen beantwoorden op basis van eerdere onderzoeken. Hoewel deze studie zich zal richten op jongere mensen met minder vergevorderde ZvH-symptomen, benadrukt Roche dat ze de andere patiënten en eerdere deelnemers niet zijn vergeten, en dat er zich in de toekomst mogelijk andere kansen voor deze mensen zullen voordoen.

Hoe kan ik meer te weten komen over GENERATION HD2?

Roche nam vorige week deel aan een HDSA Research Webinar waar meer details van de studie werden besproken zoals de precieze criteria voor deelname. Leden van de Huntingtongemeenschap konden hun vragen rechtstreeks aan de wetenschappers van Roche stellen. U kunt dit webinar tot begin april 2023 opnieuw bekijken via https://www.youtube.com/watch?v=yISrvby5uy8. Blijf HDBuzz volgen voor meer nieuws.

Dr. Leora Fox werkt bij de Huntington's Disease Society of America, die relaties onderhoudt met farmaceutische bedrijven die medicijnen voor de ZvH ontwikkelen, waaronder Roche. Dr. Rachel Harding heeft geen belangenconflicten te melden. Voor meer informatie over het beleid rondom mogelijke belangenconflicten, zie FAQ…