Een lepel branaplam helpt de huntingtine dalen
Branaplam was oorspronkelijk ontwikkeld voor de behandeling van spinale musculaire atrofie, maar een nieuwe publicatie beschrijft hoe het veelbelovend kan zijn voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Dit orale medicijn verlaagt het huntingtine-eiwit en zal nu worden getest in een studie genaamd VIBRANT-HD.
Wetenschappers bij Novartis en The Children’s Hospital of Philadelphia hebben onlangs een artikel gepubliceerd waarin wordt beschreven hoe het medicijn branaplam, oorspronkelijk ontwikkeld voor de neurologische aandoening spinale musculaire atrofie (SMA), zou kunnen worden hergebruikt voor de behandeling van de ziekte van Huntington. Branaplam kan de niveaus van het huntingtine-eiwit verlagen en wordt nu getest in de kliniek in een fase IIb-studie, VIBRANT-HD.
Huntingtine-verlagende therapieën worden door veel bedrijven onderzocht
Ondanks tegenslagen met enkele recente klinische onderzoeken, zijn veel experts in het veld het erover eens dat huntingtine-verlaging een aantrekkelijke strategie blijft voor de behandeling van HD. Iedereen met HD heeft een expansie in hun huntingtine-gen, wat betekent dat ze een uitgebreide vorm van het huntingtine-eiwit zullen aanmaken. Deze uitgebreide vorm van het eiwit lijkt toxisch te zijn en veroorzaakt waarschijnlijk de tekenen en symptomen van HD. Als we de hoeveelheid van deze toxische vorm van het eiwit kunnen verminderen, hopen onderzoekers dat we de progressie van HD kunnen vertragen of stoppen.
Veel bedrijven testen huntingtine-verlagende medicijnen in de kliniek, waaronder Roche, Wave Life Sciences en uniQure, die allemaal iets verschillende benaderingen gebruiken om de genetische boodschap aan te pakken die wordt omgezet in het huntingtine-eiwit. De medicijnen die ze hebben ontwikkeld kunnen zich niet gemakkelijk door het lichaam verspreiden, dus worden ze aan patiënten toegediend via een ruggenprik of directe injectie in de hersenen. Hoewel dit betekent dat het medicijn de delen van het lichaam kan bereiken die het meest worden aangetast door HD, zijn deze procedures belastend voor patiënten en zeer duur. Dit zijn ook geen behandelingsopties die eenvoudig kunnen worden uitgerold naar de wereldwijde gemeenschap van mensen met HD vanwege problemen met toegang tot gezondheidszorg en onbetaalbare kosten.
Een SMA-medicijn hergebruiken om HD te behandelen
Wat wetenschappers ‘kleine molecuul therapieën’ noemen, zijn een aantrekkelijke optie om ziekten die de hersenen aantasten te behandelen. Dit type medicijn kan vaak worden geformuleerd zodat het oraal kan worden ingenomen als pil of siroop, wat veel gemakkelijker is voor patiënten, en deze medicijnen hebben een betere kans om van de bloedstroom naar de hersenen te gaan zodat patiënten belastende procedures kunnen vermijden. Voor veel mensen in de HD-gemeenschap was het lange tijd een utopie dat er ooit een huntingtine-verlagende therapie met kleine moleculen zou kunnen worden gemaakt en toen deden twee onafhankelijke bedrijven precies dat! Zeer vergelijkbare medicijnen ontwikkeld door zowel Novartis als PTC Therapeutics kunnen huntingtine verlagen – we schreven onlangs over een artikel dat het PTC-medicijn op HDBuzz beschrijft. Nu hebben we meer details over het Novartis-medicijn, genaamd branaplam.
Branaplam richt zich op machines in onze cellen die genetische boodschappen verwerken, genaamd splicing-machines. Elke genetische boodschap kan worden gezien als een verhalenboek, en wanneer het verhaal voorbij is, leest het laatste deel van de boodschap het genetische equivalent van ‘Einde’ om de cel te vertellen dat de sequentie voor die boodschap compleet is. Medicijnen zoals branaplam herschikken de pagina’s van het verhalenboek zodat ‘Het Einde’ wordt gelezen voordat het logisch is. Wanneer dit gebeurt, vernietigt de cel de boodschap en maakt het het bijbehorende eiwit niet aan, vergelijkbaar met hoe je een boek zou weggooien dat een voortijdig einde had dat geen zin had.
“Voor veel mensen in de HD-gemeenschap was het lange tijd een utopie dat er ooit een huntingtine-verlagende therapie met kleine moleculen zou kunnen worden gemaakt en toen deden twee onafhankelijke bedrijven precies dat!”
Branaplam werd oorspronkelijk ontwikkeld voor een dodelijke kinderziekte genaamd SMA omdat het ook de niveaus van een eiwit genaamd SMN2 verandert, dat ten grondslag ligt aan die ziekte. Wetenschappers bij Novartis ontdekten dat branaplam ook de niveaus van het huntingtine-eiwit veranderde, dus schakelden ze over om te testen of branaplam een goede behandeling zou zijn voor mensen met HD en hebben nu hun bevindingen gepubliceerd die we hier voor je zullen verwerken.
Uitzoeken hoe branaplam de niveaus van het huntingtine-eiwit verlaagt
Eerst behandelde het onderzoeksteam cellen in een schaaltje met branaplam en keek hoe de genetische boodschappen in de cellen werden beïnvloed. Ze ontdekten dat een signatuur in de huntingtine genetische boodschap, die normaal gesproken wordt weggeknipt door de splicing-machine, een zogenaamd pseudo-exon, in de boodschap molecule bleef in branaplam behandelde cellen. De wetenschappers toonden vervolgens aan dat dit de hoeveelheid van de huntingtine genetische boodschap verminderde omdat het behouden van de pseudo-exon genetische code, de huntingtine boodschap naar de prullenbak van de cel stuurt. Wanneer de branaplam behandelde cellen niet langer werden behandeld met het medicijn, werd dit effect omgekeerd en keerden de niveaus van de huntingtine boodschap terug naar normaal.
Hoewel veranderingen in de huntingtine boodschap een goed teken zijn, zijn we eigenlijk vooral geïnteresseerd in de niveaus van het huntingtine-eiwit. Het team mat huntingtine-eiwitniveaus wanneer verschillende hoeveelheden branaplam werden gedoseerd in cellen in een schaaltje en toonde aan dat hoe meer medicijn werd gegeven, hoe meer het niveau van huntingtine-eiwit werd verlaagd. Het team testte vervolgens of deze bevinding ook gold voor cellen in een schaaltje afkomstig van mensen met HD, d.w.z. mensen die de Huntington-ziekte mutatie hebben. Ze toonden aan dat de niveaus van huntingtine boodschap en eiwit ook werden verlaagd door branaplam in deze cellen.
Inzichten uit branaplam in HD-diermodellen en SMA-patiënten
Vervolgens gingen de wetenschappers kijken hoe branaplam presteerde in een muismodel van HD. Muizen kregen verschillende orale doses branaplam en vervolgens werden de niveaus van de huntingtine boodschap gemeten in verschillende hersengebieden. In vier verschillende hersengebieden toonden ze aan dat het niveau van de huntingtine boodschap inclusief het pseudo-exon toenam naarmate er meer medicijn werd toegediend. Dit ging gepaard met een afname van de niveaus van het huntingtine-eiwit. De wetenschappers ontdekten dat als muizen niet langer werden behandeld met branaplam, het effect werd omgekeerd en de huntingtine niveaus terugkeerden.
Het verlagen van de huntingtine niveaus is allemaal goed en wel, maar wat het onderzoeksteam echt wilde weten is of dit de symptomen in het HD-muismodel verbeterde. Vervolgens testten ze de motorische vaardigheden van de HD-muizen die waren behandeld met branaplam en vergeleken ze deze met HD-muizen die niet waren behandeld en met gewone laboratoriummuizen. De wetenschappers suggereren dat de met branaplam behandelde muizen meer lijken op de gewone muizen, maar de gepresenteerde gegevens zijn vrij beperkt.
Het team keek ten slotte naar de niveaus van de huntingtine boodschap in bloed van met branaplam behandelde SMA-zuigelingen. Patiënten in de open-label extensie van de SMA branaplam-studie kregen gedurende meer dan 2 jaar wekelijkse doses branaplam. Na meer dan 900 dagen was er nog steeds een aanhoudende daling in de niveaus van de huntingtine boodschap in deze bloedmonsters te zien, met ongeveer 40% daling op dit tijdstip in de studie. Het Novartis-team gelooft dat dit aangeeft dat het medicijn het gewenste effect had over een lange periode bij mensen.
“De volgende stap voor branaplam is een fase IIb-studie genaamd VIBRANT-HD; dit zal de eerste keer zijn dat branaplam wordt getest bij volwassenen met HD”
Wat is de volgende stap voor branaplam?
We hoorden onlangs van wetenschappers bij Novartis tijdens de recente CHDI therapeutics meeting die ons updates gaven over hun branaplam programma. Dr. Beth Borowsky gaf ons details van een nu voltooide fase I-studie, waar het medicijn voor het eerst werd getest bij volwassenen om een veilige hoeveelheid en frequentie van dosering te bepalen. Aangezien branaplam oorspronkelijk werd ontwikkeld om SMA bij zuigelingen te behandelen, is het bepalen van een veilige dosis voor volwassen patiënten een belangrijke eerste stap.
De volgende stap voor branaplam is een fase IIb-studie genaamd VIBRANT-HD. Dit zal de eerste keer zijn dat branaplam wordt getest bij volwassenen met HD en deze studie zal bepalen welke dosis van het medicijn moet worden toegediend om huntingtine te verlagen. Branaplam zal worden gegeven als een orale vloeistof, zoals hoestdrank, die mensen in de studie eenmaal per week zullen drinken. Verschillende patiënten zullen verschillende doses branaplam krijgen zodat Novartis kan uitzoeken welke dosis het beste zal werken voor een tweede fase van de studie. Er zullen veel verschillende klinische metingen worden verzameld van deelnemers aan de studie, waaronder niveaus van verschillende biomarkers, zoals huntingtine en neurofilament. De werving voor deze studie is aan de gang en hopelijk horen we binnenkort updates over hoe de studie verloopt.
Meer informatie
Voor meer informatie over ons openbaarmakingsbeleid, zie onze FAQ…
