Recente gentherapie-persberichten uitpakken

Een recente aankondiging van Voyager Therapeutics schetste een verschuiving in de strategie van het bedrijf naar een opwindende nieuwe technologie voor gentherapie-toediening. Helaas betekent dit ook dat ze op korte termijn hun eerdere plannen hebben laten vallen om een HD-gentherapie te testen bij mensen met HD. Hoewel dit nieuws teleurstellend is, zou de beslissing om nu een nieuwe benadering te omarmen mogelijk kunnen leiden tot een veiligere, nauwkeurigere en minder invasieve HD-behandeling op de langere termijn.

Dit nieuws biedt het HDBuzz-team de gelegenheid om meer te praten over het huidige landschap en het laatste nieuws uit de gentherapie-pijplijn te delen.

Een korte genetica-samenvatting

Voordat we ingaan op de HD-gentherapie-pijplijn, laten we wat basisgenetica doornemen. Met de komst van RNA-gebaseerde COVID-vaccins hebben we allemaal veel gehoord over RNA. Maar hoe verschilt RNA van DNA, en wat betekent het als we een van deze veranderen?

Je kunt DNA zien als een blauwdruk – het is het masterplan op genetisch niveau voor elke cel in je lichaam. Om ervoor te zorgen dat dat masterplan in perfecte staat blijft, maken cellen kopieën van DNA om mee te werken wanneer ze eiwitten maken. Die kopie van het DNA is RNA. Omdat RNA slechts een kopie is, kan het goed gebruikt worden zonder veel zorg als het een beetje versleten raakt. Als dat gebeurt, kan de cel gewoon een nieuwe RNA-kopie maken van de DNA-blauwdruk, en voilà! De cel heeft een verse RNA-kopie die gebruikt kan worden om meer eiwit te produceren.

Wetenschappers hebben deze kennis benut om slimme manieren te bedenken om cellen meer of minder van de eiwitten te laten produceren waarin ze geïnteresseerd zijn.

Dit toepassen op huntingtin-verlaging

In het geval van de ziekte van Huntington zijn we geïnteresseerd in het verminderen van de productie van het huntingtin-eiwit dat cellen beschadigt – dit wordt huntingtin-verlaging genoemd. Dat zou op 2 manieren kunnen worden gedaan:

1) Vernietig de RNA-kopieën terwijl ze worden geproduceerd, maar laat de DNA-blauwdruk intact. Dit is de strategie achter antisense oligonucleotiden (ASO’s), zoals die werden getest in studies door Roche en Wave.

2) Wijzig de boodschap van de DNA-blauwdruk, zodat deze niet kan worden gekopieerd naar RNA of nieuwe instructies bevat om het RNA te helpen vernietigen. Deze benadering is wat we bedoelen wanneer we “gentherapie” zeggen – het verandert wat er wordt gemaakt van de blauwdruk zonder deze te wijzigen.

Hoewel beide bovenstaande strategieën uiteindelijk de huntingtin-eiwitproductie verlagen, verschillen ze om verschillende redenen. Het primaire verschil is dat het vernietigen van alleen de RNA-kopie herhaalde doses vereist. Omdat de cel nog steeds de originele DNA-blauwdruk voor het huntingtin-eiwit heeft, zal deze blijven meer RNA-kopieën maken. Dus tenzij de kopie constant wordt vernietigd, zal het huntingtin-eiwit nog steeds worden geproduceerd. Hoewel de herhaalde doses misschien als een last lijken, betekent dit type benadering dat het effect van elk medicijn dat alleen het RNA target uiteindelijk zal verdwijnen – een extra veiligheidsvoordeel.

Gentherapie-benaderingen voor huntingtin-verlaging, zoals die worden nagestreefd door uniQure en Voyager, richten zich op huntingtin met een eenmalige levering van genetische instructies aan hersencellen. Deze instructies vertellen de cellen vervolgens om continu RNA-moleculen te produceren die kunnen interfereren met het maken van huntingtin, wat leidt tot lagere eiwitniveaus. Dit is een eenmalige benadering – geen herhaalde doses nodig. Maar iets om te overwegen is dat deze benadering ook betekent dat als er andere effecten zijn vanwege huntingtin-verlaging, er geen weg terug is.

Het is belangrijk op te merken dat hoewel DNA wordt toegevoegd in deze gentherapie-benaderingen, het DNA van een persoon niet wordt bewerkt. Dit betekent dat hoewel de gentherapie voordelen zal hebben voor de persoon die wordt behandeld, het niet zal worden doorgegeven aan toekomstige generaties. Dat zou een genbewerkingsstrategie zoals CRISPR vereisen.

Huidige gentherapie-strategieën voor hersenziekten zoals HD zouden hersenoperatie vereisen omdat deze DNA-veranderende medicijnen niet voorbij de barrière van de hersenen kunnen komen. Deze grote beperking is iets waar Voyager omheen wilde.

Wat deelde Voyager?

Op 9 augustus 2021 gaf Voyager Therapeutics een persbericht uit over hun financiën, recente leiderschapsovergangen en, belangrijk, een grote verschuiving in hun wetenschappelijke pijplijn. De aankondiging bevatte veel bedrijfs- en investeerdersinformatie, maar de wetenschappelijke inhoud was gericht op een verbeterd gentherapie-toedieningssysteem en een eigen ontdekkingsplatform, die in combinatie Voyager in staat zouden kunnen stellen om minder invasieve methoden te ontwikkelen voor het toedienen van gentherapieën voor zeldzame ziekten zoals HD.

Net als eerdere genetische therapieën ontwikkeld door Voyager (en andere bedrijven, zoals uniQure), houdt toediening in dat genetische medicijnen worden verpakt in een onschadelijk virus genaamd een AAV. Op het gebied van HD-gentherapie worden AAV’s gebruikt om genetische instructies te leveren die ervoor zorgen dat cellen een klein deel van hun machinerie omleiden naar het produceren van een genetisch “tegengif” voor het uitgebreide HD-gen.

Voyager heeft een eigen nieuwe AAV-verpakking ontwikkeld en heeft bewijs verzameld van apen dat deze AAV’s kunnen worden toegediend met meer veiligheid, potentie en nauwkeurigheid. Ze hebben ook geïnvesteerd in een nieuw ontdekkingssysteem voor het identificeren en verbeteren van AAV’s voor aanvullende ziekten en medicijntargets.

Wat betekent dit voor HD-gentherapie?

Terwijl AAV-toediening van HD-therapieën tot nu toe hersenoperatie vereiste, kunnen medicijnen ontwikkeld met Voyager’s nieuwe platform worden ontworpen voor toediening via een injectie in het bloed, dus er is potentieel voor minder invasieve toediening aan de hersenen.

Het persbericht deelde dat Voyager zijn focus zal verleggen naar de nieuwe technologieën en weg van oudere bestaande. Het voordeel is de volgende generatie technologie; het nadeel is dat dit betekent dat Voyager niet langer de therapie zal nastreven die ze eerder hadden ontwikkeld voor HD. Dit medicijn, VY-HTT01, was bedoeld als focus van een geplande klinische veiligheidsstudie genaamd VYTAL, die later dit jaar zou zijn begonnen. Er waren nog geen deelnemers gerekruteerd – het was nog in vroege planningsfasen.

Hoewel het verlies van een gentherapie die de kliniek naderde een significante korte termijn tegenslag is, biedt Voyager’s verschuiving in focus nu om een nieuwe wetenschappelijke ontwikkeling te accommoderen een nieuwe en mogelijk betere therapeutische weg voor HD.

Andere gentherapieën in de pijplijn

Gelukkig zijn er andere bedrijven die werken aan gentherapie-benaderingen, die ook recente publieke updates hebben gegeven over hun lopende of aankomende studies voor de ziekte van Huntington. We hebben korte samenvattingen gegeven voor elk van deze hieronder; blijf op de hoogte voor aanvullende updates terwijl deze inspanningen vorderen.

Het eerste bedrijf uit de HD-gentherapie-startblokken was uniQure, die een virale therapie ontwikkelen bekend als AMT-130, die het doel heeft om instructies te leveren aan hersencellen voor het maken van een speciaal soort RNA dat het RNA voor het huntingtin-gen zal vinden en vernietigen. Op deze manier kan gentherapie worden gebruikt om permanent huntingtin-verlaging te induceren. Na vele jaren van zorgvuldig werk bij dieren lanceerde uniQure hun veiligheidsstudie, en vanaf deze zomer hebben ze opwindend genoeg operaties kunnen voltooien voor 12 van de geplande 26 patiënten. Een strikt gereguleerd schema heeft het team in staat gesteld om eventuele veiligheidszorgen zorgvuldig te monitoren, en er zijn er tot nu toe geen naar voren gekomen.

Aanvullende bedrijven in de preklinische ontwikkelingsfasen van virus-gebaseerde huntingtin-verlagende gentherapieën zijn onder andere Spark, Sanofi en AskBio.

Een andere gentherapie-benadering voor huntingtin-verlaging vertrouwt op een nieuw hulpmiddel bekend als een Zinc Finger. We hebben sinds 2012 over deze benadering geschreven bij HDBuzz, en meer recentelijk (2019) over een grootschalige studie van de hulpmiddelen bij HD-muizen. Onlangs heeft het Japanse farmaceutische bedrijf Takeda het HD-programma overgenomen van Sangamo Therapeutics, die de medicijnen oorspronkelijk ontwikkelden. Een belangrijk voordeel van de Zinc Finger-benadering voor huntingtin-verlaging is dat het selectieve stillegging mogelijk maakt van alleen het gemuteerde huntingtin-gen, terwijl de normale kopie die bijna elke HD-patiënt heeft wordt gespaard.

Strategieën die de RNA-kopie targeten

We noemden de meervoudige-toedieningsstrategie die werd gebruikt door Roche en Wave in de studies die deze lente zonder succes eindigden. Ondanks deze tegenslagen worden ASO’s en andere RNA-gebaseerde strategieën nog steeds actief ontwikkeld als HD-therapieën.

Wave Life Sciences heeft de chemie van hun ASO-medicijnen herontworpen, wat zou kunnen leiden tot betere potentie en het vermogen om lagere doses te gebruiken bij mensen met HD. Ze hebben plannen aangekondigd om tegen het einde van 2021 een veiligheidsstudie van een nieuwe ASO te lanceren. Het medicijn heet WVE-003, en het richt zich op de uitgebreide vorm van huntingtin.

Novartis en PTC Therapeutics ontwikkelen medicijnen genaamd splice modulators die ook huntingtin RNA targeten, maar oraal kunnen worden toegediend. We behandelden Novartis’s medicijn, branaplam, in een recent artikel; een studie bij HD-patiënten is gepland om tegen het einde van 2021 te beginnen.

NeuBase Therapeutics ontwikkelt een ASO-medicijn genaamd NT0100 dat ook alleen de uitgebreide vorm van huntingtin wil targeten.

Eind juli ontving een bedrijf genaamd Vico Therapeutics een speciale zeldzame ziekte therapeutica-status, bekend als Orphan Drug Designation, om hun ASO voor HD te ontwikkelen, bekend als VO659.

Bedrijven zoals Atalanta en Alnylam/Regeneron ontwikkelen manieren om huntingtin te verlagen door RNA-interferentie (RNAi) die, vergelijkbaar met ASO’s, kopieën van RNA targeten en meerdere toedieningen zouden vereisen.

Nog meer benaderingen

Er zijn meer strategieën in ontwikkeling, waarvan sommige ook vertrouwen op gentherapie of het vernietigen van kopieën van RNA, zoals het targeten van de uitbreiding van CAG-herhalingen, wat wordt onderzocht door bedrijven zoals Triplet Therapeutics en LoQus23 Therapeutics.

Er zijn ook veel benaderingen voor HD-medicijnontwikkeling die afwijken van genetica maar zich richten op het aanpakken van andere aspecten van HD-biologie, zoals het behouden of stimuleren van verbindingen tussen neuronen, of het behandelen van agressie, geheugenproblemen of bewegingsproblemen. Die al getest worden bij mensen onderzochten we in een recente klinische studies samenvatting. Andere bedrijven hebben preklinische programma’s gericht op strategieën zoals het opruimen van bestaand huntingtin-eiwit dat hersencellen vervuilt, het onderdrukken van ontsteking in de HD-hersenen, en meer – nieuwkomers in HD-onderzoek zijn vrij frequent (en zeer welkom)!

Belangrijkste boodschap

Gentherapie voor hersenziekten behoort tot de meest geavanceerde benaderingen om HD te bestrijden. Zoals bij elk nieuw veld zullen er zeker veel ups en downs zijn op weg naar een behandeling. De recente update van Voyager is een goed voorbeeld hiervan – hoewel het teleurstellend is dat ze hun geplande studie later dit jaar niet zullen uitvoeren, is het zeer opwindend dat ze deze nieuwe technologieën hebben ontwikkeld en deze willen toepassen om HD-families te helpen. De uitgebreide inspanningen van andere bedrijven in de gentherapie-ruimte en daarbuiten suggereren dat veel echt opwindende strategieën worden toegepast op het probleem van HD.

Meer informatie

• Voyager Therapeutics transformeert pijplijn