Een recent klinisch onderzoek heeft met succes de veiligheid getest van CRISPR-genbewerking om een toxisch eiwit te verminderen bij patiënten met familiale transthyretische amyloïdose (TTR). Hoewel deze studie geen verband houdt met de ZvH, is het een primeur voor het bewerken van genen en de resultaten kunnen implicaties hebben voor huntington en andere hersenaandoeningen.

CRISPR-Cas9

Clustered Regularly Interspaced Palindromic Repeats (CRISPR) is niet alleen een mondvol, maar ook de naam van een bewerkingssysteem voor genen dat de wetenschappelijke wereld stormenderhand heeft veroverd sinds het in 2014 werd ontdekt. De ontdekking was zo belangrijk dat de twee onderzoekers, Jennifer Doudner en Emanuelle Charpentier, allebei de Nobelprijs kregen in 2020. Het was de eerste keer dat twee vrouwen de prestigieuze prijs deelden. Het CRISPR- Cas9-systeem richt zich op dubbele DNA-streng door te functioneren als een GPS-systeem en een microscopisch kleine schaar. Een stukje RNA fungeert als gids om het te knippen DNA te vinden. Het Cas9-eiwit wikkelt vervolgens het dubbelstrengs DNA af en splitst beide strengen. Hierdoor kunnen onderzoekers vervolgens nieuwe genetische informatie invoegen en de natuurlijke DNA-reparatiemechanismen van de cel gebruiken om dingen glad te strijken.

Om de noodzakelijke componenten van het CRISPR-Cas9-systeem aan het relevante orgaan te leveren, gebruiken onderzoekers een technologie genaamd Lipid Nano Particles. Lipiden zijn gewoon vetmoleculen. Nanodeeltjes zijn gewoon heel kleine bolletjes (100.000 keer kleiner dan een mensenhaar!). Deze microscopisch kleine vetbolletjes kunnen een breed scala aan therapieën, waaronder het CRISPR-Cas9-systeem vervoeren naar en afleveren aan verschillende delen van ons lichaam. Dit bezorgingssysteem is bijvoorbeeld met succes gebruikt om de op mRNA gebaseerde vaccins tegen COVID in het lichaam af te leveren .

Familiale transthyretine amyloïdose

Familiale transthyretine amyloïdose is een zeldzame genetische ziekte, die veroorzaakt wordt door een mutatie of een verandering in het TTR-gen. Deze mutatie resulteert in ophoping van amyloïde-eiwit in veel organen, waarbij de symptomen variëren afhankelijk van de organen die worden aangetast. Worden bijvoorbeeld de hersencellen in het zenuwstelsel aangetast, dan kunnen patiënten symptomen zoals een verlies van gevoel in de ledematen ervaren.

De lever is een vaak aangetast orgaan. De ophoping van amyloïde-eiwitten leidt tot verlies van het vermogen van de lever om de niveaus van belangrijke aminozuren en voedingsstoffen in het bloed te reguleren. Hierdoor blijft uiteindelijk een levertransplantatie bijna de enige behandelingsoptie. Het therapeutisch middel (Patisiran), een kort interfererend RNA (siRNA) toont klinische werkzaamheid voor de behandeling van deze aandoening, maar helaas vereist Patisiran meerdere doses per jaar en kost het meer dan $ 100.000 per behandeling. Genbewerking zou een eenmalige remedie voor familiaire transthyretineamyloïdose kunnen zijn.

De resultaten

De resultaten van een klinische studie bij patiënten met TTR-amyloïdose, ondersteund door Intellia Therapeutics en Regeneron Pharmaceuticals, leverden voor het eerst het bewijs van succesvolle genbewerking IN het menselijk lichaam met behulp van het CRISPR-systeem. Voordien konden genen enkel met succes bewerkt worden buiten de patiënt, via een afname van bloed, dat vervolgens weer bij de patiënt werd ingebracht. In het TTR-amyloïdose-onderzoek vond genbewerking plaats in het lichaam, in de lever, iets dat voorheen niet mogelijk was.

Aangezien dit een fase 1-studie is, lag de focus op het veilig gebruik van het CRISPR-systeem rechtstreeks in het lichaam, in plaats van via het TTR-gen. Maar de resultaten wijzen ook op een succesvolle uitschakeling van het TTR, wat resulteert in een afname van dit schadelijke eiwit in het bloed. Wat de toxiciteit betreft, waren de resultaten eveneens veelbelovend. Patiënten rapporteerden enkele milde bijwerkingen, maar geen ernstige. Aangezien de omvang van de steekproef vrij beperkt was, zullen verdere studies nodig zijn om de resultaten te bevestigen en zeldzamere potentiële gevaren te identificeren.

“Deze fase 1-studie bij mensen met TTR-amyloïdose toont effectief aan dat zowel het bezorgen van CRISPR-Cas9-mechanismen als het bereiken van hoge niveaus van genbewerking bij mensen mogelijk is. ”

Potentiële hindernissen voor CRISPR bij hersenziekten

Deze fase 1-studie toont effectief aan dat zowel het gebruik van een CRISPR-Cas9 mechanisme als het bereiken van hoge niveaus van genbewerking bij mensen mogelijk is. In theorie zou het mogelijk moeten zijn om het CRISPR-systeem aan te passen om genetische ziekten zoals de ZvH aan te pakken. Het is echter bekend dat het behandelen van de lever, zoals de onderzoekers in dit onderzoek deden, relatief eenvoudig is, terwijl de hersenen algemeen worden beschouwd als een van de moeilijkst te behandelen organen. Dit komt omdat de lever verantwoordelijk is voor het filteren van veel gifstoffen, metabolieten, en andere stoffen uit ons bloed. Hierdoor is het mogelijk om een geneesmiddel te ontwerpen dat de lever kan opnemen. Omgekeerd worden de hersenen beschermd door de bloed-hersenbarrière, een zeer selectieve hindernis voor stoffen die de hersenen willen binnendringen. Een ander verschil is dat je voor dit soort ziekten niet alle levercellen hoeft te bewerken om een therapeutisch voordeel te krijgen. Voor hersenziekten moet elk neuron dat we willen redden echter worden bewerkt.

Uitdagingen voor CRISPR in de ZvH

Hoewel dit onderzoek niets met de ZvH te maken heeft, vonden we het belangrijk om dit verhaal te brengen. Deze resultaten zijn spannend en ongekend. Bovendien heeft de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) onlangs ethische richtlijnen vrijgegeven om veilige grenzen te waarborgen met betrekking tot genbewerking. De ZvH werd als voorbeeld genoemd in discussies tussen experts die tot deze richtlijnen hebben geleid. Veel onderzoekers in het huntingtonveld en daarbuiten werken aan manieren om veilige, effectieve genbewerking te bereiken, inclusief gerichte bezorging in de hersenen.

Dat gezegd hebbende, er zijn nog veel dingen die we niet weten over het bewerken van genen. Deze studie was een fase 1-studie, voornamelijk ontworpen om de toxiciteit van dit CRISPR-Cas9-therapeuticum te testen. De resultaten zijn veelbelovend, de meeste patiënten hebben slechts milde tot matige bijwerkingen gerapporteerd. Er blijven echter enkele belangrijke vragen onbeantwoord door dit onderzoek. Zal een verlaging van het TTR-eiwit leiden tot betekenisvolle veranderingen in de ziektesymptomen van een patiënt? Zal het bewerken van het TTR-gen met CRISPR leiden tot onbedoelde bewerkingen in andere genen, en zo ja, waar en in welke mate?

Deze resultaten zijn bemoedigend, maar een fase 1-studie stelt veiligheid voorop en er zullen nog een aantal fasen moeten volgen voordat een dergelijk geneesmiddel op de markt kan komen.

Deel