Goed nieuws van uniQure: gentherapie-onderzoek op schema en veelbelovende resultaten bij dieren

Twee recente persberichten van uniQure brengen welkom goed nieuws: de allereerste HD-gentherapie, bekend als AMT-130, is via hersenoperatie toegediend aan een kleine groep deelnemers in een vroege veiligheidsstudie. Tegelijkertijd heeft uniQure bevindingen gepubliceerd in HD-diermodellen die het vertrouwen vergroten in het vermogen van het medicijn om huntingtine te verlagen, vooral in delen van de hersenen die het meest door HD worden aangetast.

De eerste gentherapie voor HD

Gentherapie is een techniek om genetisch materiaal in te brengen, te vervangen of te verwijderen uit iemands cellen om een ziekte te behandelen. In het geval van de ziekte van Huntington proberen huidige gentherapieën de foutieve boodschap (RNA) die door het HD-gen wordt geproduceerd te inactiveren, waardoor uiteindelijk de hoeveelheid huntingtine-eiwit in de hersenen of het lichaam wordt verlaagd. Er zijn tientallen onderzoekslaboratoria en bedrijven die aan verschillende benaderingen hiervan werken, maar uniQure’s HD-gentherapie, AMT-130, is de eerste die bij mensen wordt getest.

Hoe kan dit waar zijn, als huntingtine-verlagende ASO’s ontwikkeld door bedrijven als Roche en Wave al in de kliniek zijn getest? ASO’s worden meestal niet beschouwd als ‘gentherapie’ omdat ze met regelmatige tussenpozen moeten worden geïnjecteerd, terwijl gentherapie een eenmalige toediening is. In het geval van uniQure’s AMT-130 betreft dit een chirurgische ingreep om de therapie direct in de diepe hersenstructuren toe te dienen die het meest door HD worden aangetast.

Het menselijke nieuws: een klinische studie op schema

Op 5 april deelde uniQure mee dat de eerste groep (cohort) van tien Amerikaanse deelnemers in de AMT-130-studie met succes was gedoseerd. Omdat deze aanpak ongekend is, was veiligheid de eerste prioriteit in deze Fase I/II-studie, die in de zomer van 2020 begon met het werven van deelnemers, na een kleine vertraging door COVID-19. Eerst onderging een enkel paar deelnemers de operatie, en daarna wachtte uniQure drie maanden voordat de volgende twee werden gedoseerd. Na nog eens drie maanden zonder extreme of gevaarlijke bijwerkingen werden de volgende zes gerekruteerd voor een volledig cohort van tien.

In totaal hebben zes mensen AMT-130 ontvangen, en vier ondergingen een imitatie-operatie, wat essentieel is voor het vergelijken of het medicijn veilig is. Ondanks een wereldwijde pandemie werd de werving vóór schema voltooid.

Volgende stappen voor menselijke studies

Er zijn twee belangrijke volgende stappen voor uniQure. De eerste is om deze Fase I/II-studie in de Verenigde Staten voort te zetten met zestien extra patiënten, waarvan er tien een hogere dosis AMT-130 zullen krijgen, en zes een imitatie-operatie. De tweede is een nieuwe studie in Europa, waarin 15 personen met HD allemaal het medicijn zullen krijgen, bekend als een open-label studie.

Net als alle klinische studiedeelnemers, maken deze mensen met vroege HD een enorme en onbaatzuchtige sprong die uiteindelijk zal helpen de toekomst van HD-gentherapie vorm te geven. Na een streng screeningsproces is de operatie zelf een 8-10 uur durende procedure, geleid door MRI, waarbij zeer kleine buisjes in zes locaties diep in de hersenen worden ingebracht. Er is frequent vervolgonderzoek gedurende een jaar, en daarna langetermijn-vervolgonderzoek gedurende vijf jaar.

De aard van gentherapie betekent dat de procedure niet kan worden teruggedraaid: AMT-130 creëert een permanente verandering in elke hersencel die het bereikt. In dit geval introduceert een onschadelijk virus genaamd AAV een nieuw stuk genetisch materiaal dat de cel helpt om te stoppen met het maken van het recept voor huntingtine-eiwit. De hoop is natuurlijk dat deze eenmalige behandeling de onverbiddelijke verergering van HD-symptomen kan vertragen. Ondanks de risico’s is het bemoedigend dat er nog geen grote veiligheidsproblemen zijn geïdentificeerd, en dat uniQure vol vertrouwen doorgaat met een tweede, open-label studie.

Het dierennieuws: sterke huntingtine-verlaging en veiligheidsgegevens

Slechts enkele dagen na de aankondiging over hun lopende en aankomende klinische studies, bracht uniQure een tweede persbericht uit om positief nieuws te delen over hun bevindingen in diermodellen. Er zijn twee afzonderlijke publicaties die het bewijs versterken voor veilige en krachtige huntingtine-verlaging met een eenmalige chirurgische benadering met een virus, en een derde artikel dat een nieuwe manier demonstreert om de blijvende effecten van AMT-130 in de hersenen te monitoren. Alle drie werden gepubliceerd door wetenschappers bij uniQure in samenwerking met academische instellingen in Nederland (waar uniQure is gevestigd). Hier is een samenvatting van elk.

• De eerste publicatie beschrijft een studie die goede veiligheid en verspreiding van AMT-130 door de hersenen van kleine en grote dieren aantoont. Ratten en apen ondergingen een operatie om AMT-130 of een placebo direct in de diepe hersengebieden toe te dienen die het meest door HD worden aangetast. Deze experimenten, uitgevoerd bij dieren die het HD-gen niet dragen, onderzochten de veiligheid van de procedure en de verspreiding van het medicijn door de hersenen. uniQure ontdekte dat AMT-130 zich verspreidde naar vele verschillende hersenstructuren. De dieren werden gedurende vele maanden na de behandeling grondig gecontroleerd, en er verschenen geen veiligheidsproblemen tijdens beeldvormende tests, gezondheidsobservaties of weefselonderzoeken.

• Een tweede studie beschrijft sterke en langdurige huntingtine-verlaging na AMT-130-behandeling van HD-minivarkens. Deze dieren dragen wel het HD-gen. In deze experimenten, die vergelijkbare chirurgische procedures omvatten, zagen de onderzoekers sterke en blijvende vermindering van schadelijke huntingtine-eiwitniveaus. Dit was vooral waar in HD-aangetaste gebieden die direct met het medicijn werden geïnjecteerd, maar ze zagen ook wijdverspreide huntingtine-verlaging door de hele hersenen tot een jaar na de operatie. Ze konden ook huntingtine-metingen doen door het bemonsteren van het ruggenmergvocht van de dieren, een belangrijk punt omdat dit een manier is om betekenisvolle veranderingen te detecteren tijdens huidige en toekomstige klinische studies.

• Ten slotte onderzocht een derde team een nieuwe manier om de duurzaamheid en potentie van de gentherapie te meten. Ze werkten met zowel apen als menselijke cellen gekweekt in een schaaltje om de afgifte van kleine biologische blaasjes die in ruggenmergvocht circuleren, bekend als extracellulaire vesikels, te meten. Na toediening van AMT-130 gebruikten de onderzoekers gevoelige tests om de inhoud van deze blaasjes te meten. Ze vonden aanwijzingen dat AMT-130 ten minste 2 jaar actief bleef als genetische therapie: de vesikels bevatten bewijs dat hersencellen het ’tegengif’ bleven produceren dat zich richt op huntingtine. Dit zou een nieuwe en subtielere manier kunnen zijn om de langetermijnactiviteit van AMT-130 en andere gentherapieën te detecteren.

De belangrijkste boodschap

Samen genomen leveren de diergegevens van uniQure bewijs dat AMT-130 zich efficiënt door de hersenen verspreidt en huntingtine-eiwit kan verlagen, en dit is uitstekend nieuws voor de lopende en toekomstige klinische studies in Noord-Amerika en Europa. Lang voor deze officiële publicatie heeft uniQure deze positieve diergegevens zeker gebruikt om menselijke studies van AMT-130 te ontwerpen en te plannen. Het kost tijd om gegevens voor te bereiden en in te dienen voor publicatie in wetenschappelijke tijdschriften, en het is spannend als ze eindelijk uitkomen, in dit geval bevestigen ze veelbelovende resultaten en verspreiden ze bewustzijn van HD-onderzoek naar de bredere medische gemeenschap.

Het is vermeldenswaard dat geen van deze artikelen, noch deze vroege klinische studies, het effect van AMT-130 op symptomen of gedragsmatige tekenen van HD onderzochten. Dit onderzoek, zowel bij dieren als mensen, is gericht op veiligheid, huntingtine-verlaging en toediening van een nieuwe gentherapie aan de hersenen. AMT-130 kan huntingtine bij dieren verlagen en heeft tot nu toe geen groot gevaar veroorzaakt bij een kleine groep mensen, maar er is nog veel werk te doen om de veiligheid en het vermogen om te helpen met symptomen of het verloop van HD te veranderen te testen.

Ondanks recent teleurstellend nieuws van Roche en Wave over hun studies met huntingtine-verlagende ASO’s, is er nog steeds brede consensus binnen de wetenschappelijke gemeenschap dat er therapeutische belofte ligt in het aanpakken van de genetische oorzaak van de ziekte van Huntington. uniQure’s experimentele therapie is een van de tientallen in ontwikkeling die erop gericht zijn de niveaus van huntingtine-eiwit te verlagen. AMT-130 richt zich op zowel normaal als schadelijk huntingtine, waarbij een virus wordt gebruikt om het medicijn door de hersenen te verspreiden. Andere bedrijven richten zich op het verlagen van schadelijk huntingtine, en weer anderen gebruiken verschillende boodschappersystemen, toedieningswijzen of doseringsschema’s – waarbij een belangrijke veldhypothese vanuit vele hoeken wordt getest.

Zoals blijkt uit deze recente persberichten van uniQure (en anderen!), is er nog steeds hoop in huntingtine-verlaging, evenals vele andere benaderingen van HD-biologie en symptomen. Er is nog veel werk te doen, waaronder jaren van zorgvuldige monitoring van deze moedige eerste deelnemers, maar we zijn bemoedigd door de positieve preklinische bevindingen en het tempo waarin klinische studies vorderen.

Meer informatie

• AMT-130 verlaagt huntingtine in veel delen van HD-minivarken hersenen (volledig artikel vereist betaling of abonnement)
• AMT-130 wordt goed verdragen door ratten en apen (open access)
• Een nieuwe manier om de duurzaamheid van gentherapieën zoals AMT-130 te monitoren (open access)
• uniQure dierenpublicaties persbericht 8 april 2021
• uniQure klinisch persbericht 5 april 2021