Details over eerste gentherapie klinische studie voor de ziekte van Huntington komen naar buiten

Tijdens de recente jaarlijkse conventie van de Huntington’s Disease Society of America in Boston, maakte UniQure cruciale details bekend van zijn geplande klinische studie voor de experimentele therapie, AMT-130. We schreven eerder over AMT-130 hier, dus dit artikel behandelt de basis en wat er net is aangekondigd.

Huntingtine-verlagende gentherapie in een notendop

AMT-130 is een huntingtine-verlagende behandeling, omdat het probeert de productie van het schadelijke gemuteerde huntingtine-eiwit te verminderen, dat schadelijk is voor neuronen en de oorzaak is van de ziekte van Huntington.

AMT-130 verschilt echter op verschillende belangrijke punten van de antisense oligonucleotide (ASO) studies die momenteel worden uitgevoerd door Roche en Wave Life Sciences.

AMT-130 is een gentherapie, wat betekent dat het probeert de genetische samenstelling van de behandelde patiënt permanent te veranderen. AMT130 probeert de ZvH-mutatie niet te verwijderen – dat is veel moeilijker te bereiken dan je zou denken. In plaats daarvan maakt AMT130 gebruik van een onschadelijk virus, bekend als een adeno-geassocieerd virus (AAV), om een klein extra stukje genetische code aan neuronen toe te voegen. Die code is een set instructies voor het maken van een huntingtine-verlagend medicijn.

Zodra een neuron is behandeld met AMT-130, zal het voortdurend extra kopieën van het nieuwe huntingtine-verlagende molecuul produceren. Dus hoewel de neuron nog steeds het schadelijke ZvH-gen bevat en nog steeds boodschappen stuurt om het gemuteerde huntingtine-eiwit te maken, zal het tegelijkertijd een nieuwe set instructies produceren om de huntingtine-boodschap te verwijderen. Het resultaat zou een verminderde productie van het schadelijke eiwit moeten zijn, met een zeer lange werkingsduur – mogelijk levenslang.

Hoe zit het met de studie?

UniQure heeft enkele voorlopige maar belangrijke details bekendgemaakt over de geplande studie in een verklaring aan de ZvH-gemeenschap. Dit is wat we tot nu toe weten.

De focus van de eerste studie zal liggen op veiligheid en verdraagbaarheid – uitzoeken of er schadelijke of onaangename effecten zijn van het ontvangen van AMT-130 behandeling.

UniQure neemt ook werkzaamheid op in de genoemde doelen van de studie: dat betekent een idee krijgen of de behandeling doet wat het zou moeten doen. In bredere zin betekent dat het vertragen van de progressie van de ziekte van Huntington. Het is theoretisch mogelijk, maar zeer onwaarschijnlijk, dat deze kleine eerste studie bewijs zal tonen van vertraagde progressie. Een meer haalbaar doel is om te testen of de behandeling de huntingtine-productie vermindert, wat we nu kunnen meten met technieken die we op HDBuzz hier hebben beschreven.

De AMT-130 studie zal plaatsvinden op ZvH klinische locaties in de Verenigde Staten. We weten nog niet welke locaties of hoeveel het er zijn. Deze zullen openbaar worden aangekondigd wanneer ze online komen. UniQure hoopt voor het einde van 2019 te beginnen met het werven van patiënten.

De studie zal slechts 26 patiënten werven met vroege symptomen van de ziekte van Huntington. Dat betekent mensen met abnormale bewegingen, binnen de eerste paar jaar nadat de diagnose ‘officieel’ werd bevestigd door een neuroloog. De leeftijdsgroep is 25 tot 65 jaar.

Ongebruikelijk is dat uniQure een grens heeft gesteld van 44 CAG-herhalingen of meer in het ZvH-gen. Ongeveer 50% van de mensen met een positieve genetische test voor ZvH heeft tussen de 40 en 45 herhalingen, dus deze grens zou wel eens veel mensen kunnen uitsluiten. Het is waarschijnlijk dat uniQure deze grens heeft gesteld om de studie te richten op mensen die waarschijnlijk sneller zullen verslechteren, zodat ze een betere kans hebben om aan te tonen dat AMT-130 de progressie vertraagt.

De 26 patiënten zullen willekeurig worden verdeeld in twee groepen. 16 patiënten zullen actieve behandeling met AMT-130 krijgen, in een lage of hoge dosis. 10 patiënten zullen een “nabootsings”-behandeling ondergaan, wat ook wel “placebo” of “schijnbehandeling” kan worden genoemd.

Het potentieel grote voordeel van behandeling met AMT-130 is dat het slechts eenmaal per deelnemer wordt uitgevoerd, maar het is een grote ingreep. Het omvat hersenoperatie, uitgevoerd onder algehele narcose. Er worden twee tot zes kleine gaatjes in de schedel geboord en dunne buisjes, katheters genoemd, in de hersenen ingebracht. Het AMT-130 mengsel wordt vervolgens via de buisjes in de hersenen geïnjecteerd.

Patiënten die zijn toegewezen aan de nabootsingsbehandeling zullen algehele narcose ondergaan, en er zullen ondiepe gaatjes in de buitenste laag van de schedel worden geboord, maar deze zullen er niet helemaal doorheen gaan. Er worden geen buisjes of injecties gebruikt.

Het doel van de nabootsingsgroep is om te helpen uitzoeken of eventuele effecten die in de studie worden gezien – of ze nu nuttig of schadelijk zijn – worden veroorzaakt door de AMT-130 therapie zelf, het placebo-effect (de psychologische boost die komt door deelname aan een klinische studie), of de effecten van het ondergaan van narcose en operatie.

Patiënten zullen intensief worden gevolgd gedurende 18 maanden, met onderzoeken waaronder MRI-scans en lumbaalpuncties (ruggenprikken). Patiënten in de actieve groep zullen dan worden gevraagd om jaarlijks terug te komen voor controles gedurende 5 jaar.

Het neurochirurgische team zal weten welke patiënten in welke groep zitten, maar de patiënt en het ZvH-onderzoeksteam zullen dit niet weten. Dit betekent dat de studie dubbelblind is en helpt het placebo-effect te minimaliseren, waardoor de studie zijn wetenschappelijke doel kan bereiken om uit te zoeken of het medicijn veilig is en of het werkt.

Het voordeel voor patiënten die zijn toegewezen aan de nabootsingsgroep is dat ze 18 maanden na hun mini-operatie, als een onafhankelijke beoordeling van de studiegegevens bevredigend is, zullen worden uitgenodigd om een volledige behandeling met AMT-130 te ondergaan in een tweede, grotere operatie.

Risico en beloning

Het belangrijkste potentiële voordeel van AMT-130 is ook het grootste potentiële nadeel. Het is een gentherapie, dus een enkele behandeling wordt verwacht permanent te zijn.

Als alles volgens plan verloopt, zal het een behandeling zijn die vroeg na een positief genetisch testresultaat kan worden gegeven, en die langdurige, mogelijk levenslange voordelen zal hebben. Het zou de progressie kunnen vertragen of zelfs het begin van ZvH kunnen uitstellen zonder herhaalde doseringen te vereisen.

Als de behandeling echter schadelijke bijwerkingen blijkt te hebben, kunnen deze ook langdurig zijn – en er is geen manier om de behandeling uit te schakelen zodra deze is gegeven. Als een puur fictief voorbeeld, wat als de behandeling om een of andere reden een verslechtering van de bewegingscontrole veroorzaakt, een versnelling van de ziekte van Huntington bij de persoon, of een permanent gevoel van misselijkheid? Patiënten zouden kunnen achterblijven met ernstige symptomen of zelfs beperkingen. Het medische team zou alles doen wat ze kunnen om de situatie te verbeteren, maar het verwijderen van de behandeling of het uitschakelen ervan zal geen optie zijn.

Een ander belangrijk detail is dat AMT-130 is ontworpen om de productie van beide vormen van het huntingtine-eiwit te verminderen – niet alleen de schadelijke gemuteerde vorm, maar ook zijn onschuldige ‘normale’ broertje, dat wetenschappers ‘wild-type’ noemen. Een zorg is dat het verlagen van wild-type huntingtine in de hersenen van volwassenen met ZvH eigen risico’s met zich mee zou kunnen brengen, die de voordelen van het verlagen van het gemuteerde eiwit zouden kunnen overschaduwen. Deze zorgen komen grotendeels voort uit experimenten uitgevoerd bij muizen, die allemaal grote verschillen hebben met menselijke patiënten, en op dit moment zijn de werkelijke effecten van het verlagen van wild-type huntingtine bij patiënten onbekend. Belangrijke inzichten hierover zullen hopelijk komen uit de twee lopende huntingtine-verlagende programma’s waarbij medicijnen in de ruggengraat worden geïnjecteerd: Roche’s RG6042, dat beide vormen van het eiwit verlaagt, en Wave’s Precision-HD programma, dat probeert de gemuteerde vorm selectief te verlagen.

AMT-130 is getest op dieren en zou niet zijn toegestaan om door te gaan naar een menselijke studie als er onaanvaardbare risico’s waren ontdekt. Maar alleen mensen kunnen ons vertellen welke voordelen en nadelen mogelijk kunnen worden gezien. Bovenop de risico’s van de operatie, kunnen patiënten die overwegen zich vrijwillig aan te melden voor deze studie verwachten dat ze grondig zullen worden geïnformeerd over de mogelijke risico’s, zonder enige vaste verwachting dat ze persoonlijk voordeel zullen hebben van deelname. Van zulke vrijwilligers zal worden gevraagd om aanzienlijke opofferingen te doen namens anderen – degenen die zich vrijwillig aanmelden voor eerste-bij-de-mens studies behoren tot de grootste individuele helden van de ZvH-gemeenschap.

Een belangrijke vooruitgang

Hier bij HDBuzz is onze favoriete cocktail Substantiële Hoop. Het is een gelijke mix van optimisme en realisme. Na onze eerdere berichtgeving over huntingtine-verlagende therapieën hebben we wat feedback ontvangen dat we te positief zijn, en sommige dat we te negatief zijn (het woord “HDBuzzKill” is zelfs rondgestrooid, en daar kunnen we mee leven). Misschien betekent dit dat we het ongeveer goed hebben – maar het is aan jou om te beslissen.

We moedigen alle lezers aan om hun informatie uit meerdere bronnen te halen. Ons ‘Tien Gouden Regels’ artikel, gepubliceerd in 2011, kan je helpen een geest te ontwikkelen die openstaat voor coole nieuwe ideeën, maar gezond sceptisch is tegenover hype. We zijn onbeschaamd voorstander van HD-familieleden die zich aanmelden voor onderzoeksprojecten, inclusief klinische trials: dit is de enige manier waarop we ooit echte vooruitgang zullen boeken in de strijd tegen de ziekte van Huntington. We moedigen iedereen die erover denkt zich aan te melden aan om de risico’s en voordelen af te wegen en advies in te winnen bij slimme mensen die je vertrouwt, voordat je je inschrijft.

Onze kijk op AMT-130: de eerste huntingtine-verlagende gentherapie-trial heeft de potentie om de weg te banen voor een nieuwe generatie werkelijk revolutionaire medicijnen. Degenen die deelnemen zijn niet minder moedig dan de astronauten die bijna precies vijftig jaar geleden voet op de maan zetten. Met aanzienlijk persoonlijk risico zullen ze zich vrijwillig aanmelden om een niet zo kleine stap in het onbekende te zetten, in de hoop een reuzenstap voor HD-families te maken.

We zullen verdere updates publiceren over dit en andere huntingtine-verlagende programma’s naarmate ze zich ontwikkelen.

Meer informatie

• UniQure’s verklaring aan de HD-gemeenschap met details over de geplande trial