Jeff CarrollGeschreven door Dr Jeff Carroll Bewerkt door Dr Tamara Maiuri Vertaald door Gerda De Coster

We hebben een hele reeks boeiende updates gehad van Ionis en Roche/Genentech over hun programma om een medicijn te testen dat de productie van het huntingtine-eiwit verlaagt, maar ze zijn niet langer de enige spelers. Onlangs hebben verschillende andere spelers waaronder Wave Life Sciences, PTC Therapeutics en Voyager Therapeutics groot nieuws bekend gemaakt over hun eigen huntingtineverlagende programma’s. Er gebeurt erg veel en HDBuzz doet zijn best om al deze benaderingen te helpen ontrafelen.

Het verlagen van huntingtine

Het doel van al deze benaderingen is om de hoeveelheid huntingtine-eiwit in de hersencellen te verminderen. Het huntingtine-eiwit is het eiwit dat gemaakt wordt door de cellen nadat ze de blauwdruk volgen die wordt gevonden in het ZvH-gen. Volgens de meeste onderzoekers worden de hersencellen aangetast door het mutante eiwit en niet door de mutatie in het DNA.

Wat is de juiste aanpak voor huntingtineverlaging? Misschien wel allemaal!
Wat is de juiste aanpak voor huntingtineverlaging? Misschien wel allemaal!

Even een snelle opfrissing over hoe dit proces werkt, is misschien aan de orde voordat we verdergaan. Cellen volgen de instructies van het DNA, maar ze gebruiken het DNA niet rechtstreeks om een eiwit te maken; ze kopiëren de instructies van het DNA naar een soort kopie die gemaakt wordt met behulp van een gerelateerde chemische stof, RNA genoemd. Wetenschappers noemen deze kopie boodschapper RNA (of verkort: mRNA).

De instructies in het ZvH-gen van ons DNA, worden dus gekopieerd naar het boodschapper-RNA waardoor de cel opdracht krijgt om het huntingtine-eiwit te bouwen. Een beetje verwarrend, maar het werkt!

Als je slechts één ding onthoudt, onthoud dan dat een breuk in de keten, waar dan ook, zal beletten dat cellen het huntingtine-eiwit aanmaken. In dierstudies leidde het verlagen van huntingtine-eiwit tot grote verbeteringen van ZvH-achtige symptomen.

Deze aanpak van een ZvH-behandeling wordt huntingtineverlaging genoemd en is de basis van het Ionis/Roche-programma en de komende uitgebreide fase drie studie. Onlangs hebben nog minstens drie andere bedrijven een spannende vooruitgang aangekondigd in verschillende huntingtineverlagende benaderingen.

De gerichte benadering van Wave

De benadering van Wave richt zich op kleine genetische verschillen tussen de gezonde en de mutante ZvH-genen, die buiten de ziekteverwerkkende CAG-herhaling liggen. Deze kleine verschillen zijn onderdeel van de normale menselijke genetische variatie, en blijken geen invloed te hebben op ZvH symptomen. Maar de kleine verschillen zijn wel een doelwit voor een ASO die onderscheid kan maken tussen de normale en de mutante ZvH-boodschap.

Wave Life Sciences heeft momenteel 2 studies lopen. We hebben hier): kleine, sterk gemodificeerde stukjes DNA die cellen binnendringen op zoek naar specifieke boodschapper-RNA’s en deze vervolgens vernietigen.

Net zoals in de Ionis/Roche-studie richt Wave zich op het vernietigen van de huntingtineboodschap in de hoop zo de ZvH-symptomen te verbeteren. Maar Wave gebruikt een iets andere benadering. Herinner je: vrijwel elke ZvH-patiënt heeft één mutant ZvH-gen en één normaal exemplaar. Het Ionis/Roche-middel richt zich op beide kopieën waardoor zowel het niveau van het normale als van het mutante huntingtine-eiwit in de hersenen wordt verlaagd.

De benadering van Wave richt zich op kleine genetische verschillen tussen de gezonde en de mutante ZvH-genen die op het stuk liggen dat buiten het gebied valt van de het ziekteverwekkende CAG-herhaling. Deze kleine verschillen maken deel uit van de normale menselijke genetische variatie en lijken geen invloed te hebben op de ZvH-symptomen. Maar deze kleine verschillen bieden wel een doelwit voor een ASO die onderscheid kan maken tussen de normale ZvH-boodschap en het gemuteerde.

In een perfecte wereld is het natuurlijk beter om alleen op het mutante ZvH-gen te mikken. Het normale ZvH-gen heeft een aantal belangrijke rollen in de cellen die we nog altijd niet allemaal perfect begrijpen. Als het net zo eenvoudig was om alleen de mutante kopie te verwijderen, dan is dat wat we zouden moeten doen.

Er is echter altijd een keerzijde. Bij huntingtineverlaging is de afweging dat niet elke ZvH-patiënt in aanmerking komt voor de ASO’s die door Wave worden ontwikkeld. Hun aanpak werkt als een persoon de ZvH-mutatie heeft geërfd en ook een van de kleine genetische verschillen waarop het middel mikt.

De link tussen DNA, RNA en eiwit, alles wat u moet weten over moleculaire biologie.
De link tussen DNA, RNA en eiwit, alles wat u moet weten over moleculaire biologie.

Wave heeft onderzoeken uitgevoerd in ZvH-klinieken en heeft aangetoond dat ongeveer twee derde van de ZvH-patiënten geschikt kan zijn voor behandeling met een van de twee ASO’s die ze hebben ontwikkeld. Elk van deze ASO’s richt zich op een andere genetische variatie en met twee middelen kunnen ze hun aanpak inzetten op een groter deel van de ZvH-populatie.

Ze testen de veiligheid van deze eerste twee huntingtineverlagende ASO’s bij ZvH-patiënten in Canada, Europa en de VS. Net zoals bij de eerste Ionis/Roche-studie, is het doel van deze onderzoeken om na te gaan of de middelen veilig zijn. Als dat zo is, wordt vervolgens in grotere onderzoeken getest of ze de ZvH-symptomen verbeteren.

We hebben onlangs ook gehoord van Wave dat ze achter de schermen werken aan een andere ASO, gericht op nog een andere variatie in het ZvH-gen. Dit derde middel wordt nog niet getest bij mensen, maar biedt extra hoop voor mensen die niet in aanmerking komen voor een van de bestaande middelen van Wave. In 2019 hopen we op de eerste updates over de veiligheidsstudies bij mensen van de eerste twee Wave-onderzoeken, evenals meer details over hun ontwikkelingsprogramma voor een derde ASO.

Wat is de PTC?

Het gaat niet alleen over ASO’s in de wereld van huntingtineverlaging. Tijdens de bijeenkomst van het European Huntington’s Disease Network in Wenen dit najaar, heeft Anu Bhattacharyya van PTC Therapeutics het publiek van de EHDN op de hoogte gebracht van de vooruitgang in haar bedrijf, dat ook geïnteresseerd is in huntingtineverlaging als een behandeling voor de ZvH.

PTC ontwikkelt wat onderzoekers een kleine molecuul noemen. Dit is een middel dat hopelijk als een pil kan worden ingenomen en de niveaus van het huntingtine boodschapper RNA moet verlagen. Een paar jaar geleden zou dit nog sciencefiction zijn geweest, maar verschillende bedrijven hebben experimentele geneesmiddelen beschreven waarbij deze aanpak lijkt te werken.

De aanpak van PTC is totaal verschillend van de ASO-benadering van Wave en Ionis/Roche. Alle andere benaderingen omvatten injecties in de hersenen of de wervelkolom, de moeite waard als ze werken, maar veel invasiever dan we uiteindelijk zouden willen zien. PTC ontwikkelt wat onderzoekers een kleine molecuul noemen. Dit is een middel dat hopelijk als een pil kan worden ingenomen en de niveaus van het huntingtineboodschapper RNA moet verlagen. Een paar jaar geleden zou dit nog sciencefiction zijn geweest, maar verschillende bedrijven hebben experimentele geneesmiddelen beschreven waarbij deze aanpak lijkt te werken.

PTC loopt voorop onder de bedrijven die deze nieuwe aanpak ontwikkelen om te mikken op specifieke boodschapper-RNA’s en zij kijken nu naar de ZvH. Ze hebben een medicijn ontwikkeld dat het huntingtine-eiwit in cellen verlaagt. Annu Bhattacharyya onthulde voor het eerst op het EHDN-congres dat deze medicijnen ook werken in de hersenen van levende muizen. Dit wijst erop dat de medicijnen uit de maag in de hersenen komen, wat een enorme prestatie is.

Wat vooral zo fantastisch is, is dat zelfs een pil die het huntingtine in de hersenen vermindert met een hoeveelheid die kleiner is dan bij een injectie, toch heel nuttig kan zijn. Een huntingtineverlagende pil kan betekenen dat spinale injecties met een krachtiger medicijn slechts om de zes of twaalf maanden nodig zijn, in plaats van om de maand of om de twee maanden bijvoorbeeld.

PTC’s onderzoeksprogramma bevindt zich nog in een vroegere fase dan de Ionis/Roche en Wave-programma’s: het wordt nog steeds getest bij dieren. Maar het is een spannende aanpak die echte voordelen kan bieden als het veilig en effectief bevonden wordt in toekomstige onderzoeken. En PTC lijkt plannen te hebben voor de toekomst: Bhattacharyya vertelde het publiek op het EHDN-congres dat PTC zich tot doel stelde om veiligheidsstudies bij mensen te starten in 2020. Het bijzondere is dat PTC al uitstekende resultaten heeft geboekt, met twee goedgekeurde orale medicijnen voor spierdystrofie, een andere genetische neurologische ziekte.

Voyager

Virussen zoals degene die door Voyager gebruikt worden zijn wonderbaarlijke machientjes die door de evolutie zodanig aangepast zijn dat ze kunnen inbreken in cellen.
Virussen zoals degene die door Voyager gebruikt worden zijn wonderbaarlijke machientjes die door de evolutie zodanig aangepast zijn dat ze kunnen inbreken in cellen.

Tijdens een andere conferentie dit najaar, het congres van de Europese vereniging voor gen- en celtherapie, kregen we weer een spannende update over het verlagen van huntingtine door Voyager Therapeutics. Voyager is een biotechnologiebedrijf dat zich toelegt op het gebruik van gentherapie voor de behandeling van hersenziekten, waaronder de ziekte van Huntington.

Gentherapie werkt heel anders dan ASO’s of medicijnen met een kleine molecuul. Gentherapie werkt met minuscule, ongevaarlijke virussen om nieuwe genetische informatie te leveren aan cellen, in dit geval hersencellen. Virussen kunnen heel goed in cellen binnendringen en slimme onderzoekers hebben ontdekt hoe ze te misleiden zodat ze nuttige dingen in verschillende cellen van het lichaam kunnen afleveren.

In dit geval heeft Voyager’s team van onderzoekers aangepaste virussen gebouwd die instructies leveren aan die hersencellen om een speciaal stukje RNA te maken dat het mRNA van huntingtine opzoekt en vernietigt. In feite herprogrammeert het virus de cellen tot fabriekjes die dagelijks een medicijn maken dat werkt zoals de ASO’s die we hierboven hebben besproken.

Deze aanpak heeft het enorme voordeel dat de behandeling slechts één keer hoeft te worden uitgevoerd. Eenmaal behandeld, zal de hersencel in theorie het huntingtineverlagende molecuul oneindig produceren. Als het veilig en effectief is, is dit uiteraard beter dan maandelijkse injecties in het ruggenmergvocht of zelfs het dagelijks nemen van eene pil.

Er zitten echter een paar mogelijke nadelen aan deze aanpak. Ten eerste, het kan onveilig blijken op een manier die we in dit stadium nog niet kunnen voorzien. En omdat de behandeling onomkeerbaar is, moeten we extra voorzichtig zijn met de veiligheid van gentherapie. Ten tweede, ook al is het vrij eenvoudig om deze gehackte virussen in de meeste cellen van een klein muizenbrein te krijgen, het is veel lastiger om dit te doen bij de 86 miljard neuronen in het menselijk brein.

Voyager’s team van onderzoekers heeft aangepaste virussen ontwikkeld die instructies geven aan hersencellen om een speciaal stukje RNA te maken dat het mRNA van huntingtine opzoekt en vernietigt. Het virus herprogrammeert de cellen zodanig dat het fabriekjes worden die de dagelijkse dosis van het medicijn die werkt als een ASO kunnen produceren.

Dat maakt deze update van de wetenschappers van Voyager bijzonder interessant. Ze hebben gerapporteerd over experimenten bij apen, die grote complexe hersens hebben die veel meer lijken op de onze. Voyager heeft chirurgische technieken ontwikkeld die het virus helpen verspreiden over zeer grote delen van de apenhersenen, zowel in diepe hersenstructuren als in de cortex, het geplooide buitenste deel van de hersenen.

Dit is een bijzonder belangrijke stap vooruit, omdat de diepe hersenstructuren die een sleutelrol spelen in de ZvH en waarop Voyager zich richt, relatief slecht worden bereikt door ASO-medicijnen Voyager’s experimenten onthullen ook een zeer goede onderdrukking van het huntingtine gen bij apen: ongeveer twee derde vermindering in diepe hersenstructuren en ongeveer een derde in de buitenste, corticale hersencellen. Dit zijn behoorlijke verminderingen en hopelijk kan het bereiken van vergelijkbare resultaten bij mensen met de ZvH, echte verbeteringen bieden.

Net als de Ionis/Roche-studie, is de weg die Voyager voor ogen heeft, om zowel de mutante als de normale kopieën van het ZvH-gen te verminderen. Gezien deze aanpak en het feit dat hun therapie niet kan worden stopgezet nadat het is toegediend, vereist deze benadering een super voorzichtige aanpak, die ze lijken te nemen met al deze apenstudies.

Te onthouden

Er is veel gerechtvaardigde hoop in de ZvH-gemeenschap over de lopende Ionis/Roche/Genentech-studie. Iedereen, inclusief HDBuzz, is begaan met deze studie en heeft hoge verwachtingen dat het een voordeel zal bieden aan ZvH-patiënten. Maar zoals deze recente ontwikkelingen laten zien, is dit niet de enige optie. Er zijn andere benaderingen om de hoeveelheid huntingtine te verlagen die nog niet zo ver staan, maar die grote potentiële voordelen bieden.

Samengevat: er zijn momenteel 2 klinische studies gaande met huntingtineverlagende ASOs bij patiënten. Een ervan is gericht op de beide kopieën van het ZvH-gen (Roche / Genentech), is door de veiligheidstest gekomen en zal binnenkort worden getest op werkzaamheid. De ander studie richt zich alleen op het mutante gen (Wave) en wordt momenteel getest op veiligheid. Daarnaast zijn er gentherapieproeven met eenmalige toediening die uitgebreide veiligheidsstudies ondergaan ter voorbereiding op proeven met mensen (Voyager en anderen) en een echt nieuwe benadering met kleine moleculen (PTC).

Het ondersteunen van meerdere benaderingen vergroot niet alleen de kans dat er een zal slagen, het biedt ook de kans dat meer dan één zou kunnen werken. Dat biedt een aanlokkelijke toekomst waarin combinaties van geneesmiddelen kunnen worden gebruikt om het maximale voordeel te behalen met een zo laag mogelijk risico. Combinatiebenaderingen zijn succesvol gebleken voor andere ziekten zoals HIV, kanker en diabetes. Als het gaat om medicijnen in ontwikkeling en medicijnen die werken, is meer meer.