Vooruitgang op vele fronten in de strijd tegen het eiwit dat de ziekte van Huntington veroorzaakt

We hebben een reeks spannende updates gehad van Ionis en Roche/Genentech over hun programma om een medicijn te testen dat de productie van het huntingtin-eiwit verlaagt – maar zij zijn niet langer de enige spelers. Onlangs hebben verschillende andere partijen – waaronder Wave Life Sciences, PTC Therapeutics en Voyager Therapeutics – grote aankondigingen gedaan over hun eigen huntingtin-verlagende programma’s. Er gebeurt veel, en HDBuzz is er om alle verschillende benaderingen te ontrafelen.

Huntingtin verlaging

Het doel van al deze benaderingen is om de hoeveelheid huntingtin-eiwit in hersencellen te verlagen. Het huntingtin-eiwit is het kleine mechanisme dat door cellen wordt gemaakt terwijl ze de blauwdruk volgen die in het HD-gen wordt gevonden. Het is het gemuteerde huntingtin-eiwit, niet de mutatie in het DNA, waarvan de meeste onderzoekers geloven dat het de hersenceldisfunctie veroorzaakt die HD veroorzaakt.

Een snelle herinnering over hoe dit proces werkt is op zijn plaats voordat we erin duiken. Cellen volgen instructies die in DNA worden gevonden, maar ze gebruiken het niet direct om een eiwit te maken: ze kopiëren de instructies die in DNA worden gevonden naar een soort kladversie van de genetische informatie, gemaakt van een nauw verwante chemische stof genaamd RNA. Wetenschappers noemen deze kladversie messenger RNA of mRNA voor kort.

Dus de instructies in het HD-gen, in ons DNA, worden gekopieerd naar messenger RNA, dat vervolgens door de cel wordt geïnterpreteerd om het huntingtin-eiwit te bouwen. Een beetje verwarrend, maar het werkt!

Als je maar één ding onthoudt, onthoud dit: een onderbreking in de keten waar dan ook zal voorkomen dat cellen het huntingtin-eiwit maken. In dierstudies leidde het verlagen van huntingtin-eiwit tot grote verbeteringen in HD-achtige symptomen.

Deze benadering van HD-therapie wordt huntingtin-verlaging genoemd en het ligt ten grondslag aan het Ionis/Roche-programma en de aankomende grote fase 3-studie. Onlangs hebben echter minstens drie andere bedrijven spannende vooruitgang aangekondigd in verschillende huntingtin-verlagende benaderingen.

Wave’s gerichte benadering

Eerst zijn er niet één, maar twee studies van Wave Life Sciences. We hebben over Wave’s benadering geschreven hier. Net als het Ionis/Roche/Genentech-medicijn dat momenteel wordt getest bij HD-patiënten, is Wave’s technologie gebaseerd op antisense oligonucleotiden (ASO’s) – kleine, zwaar gemodificeerde stukjes DNA die cellen binnengaan, specifieke messenger RNA’s vinden en vernietigen.

Net als in de Ionis/Roche-studie richt Wave zich op de huntingtin-boodschap voor vernietiging in de hoop HD-symptomen te verbeteren. Maar Wave neemt een iets andere benadering. Onthoud dat vrijwel elke HD-patiënt één gemuteerd HD-gen en één normale kopie heeft. Het Ionis/Roche-medicijn richt zich op beide kopieën, wat uiteindelijk de niveaus van zowel het normale als het gemuteerde huntingtin-eiwit in de hersenen vermindert.

Wave’s benadering richt zich op kleine genetische verschillen tussen de gezonde en gemuteerde HD-genen, buiten de ziekteveroorzakende CAG-stretch. Deze kleine spellingsverschillen maken deel uit van normale menselijke genetische variatie, en lijken geen impact te hebben op HD-symptomen. Maar de kleine spellingsverschillen bieden een doelwit voor een ASO die onderscheid kan maken tussen de normale HD-boodschap en de gemuteerde.

In een perfecte wereld is het richten op alleen het gemuteerde HD-gen natuurlijk beter. Het normale HD-gen heeft een aantal belangrijke rollen in cellen, die we niet allemaal perfect begrijpen. Als het net zo makkelijk zou zijn om alleen de gemuteerde kopie te verwijderen, dan zouden we dat moeten doen.

Er is echter altijd een afweging. Voor huntingtin-verlaging is de afweging dat niet elke HD-patiënt geschikt is voor de ASO’s die door Wave worden ontwikkeld. Om hun benadering te laten werken, moet een persoon de HD-mutatie hebben geërfd en ook een van de genetische spellingsverschillen waar de medicijnen op inzoomen.

Wave heeft studies uitgevoerd in HD-klinieken, en aangetoond dat tot ongeveer tweederde van de HD-patiënten geschikt kan zijn voor behandeling met een van de twee ASO’s die ze hebben ontwikkeld. Elk van deze richt zich op een andere genetische variatie, en het hebben van twee medicijnen stelt hen in staat om hun benadering te gebruiken bij een groter deel van de HD-populatie.

Ze testen de veiligheid van deze eerste twee gemuteerde huntingtin-verlagende ASO’s bij HD-patiënten in Canada, Europa en de VS. Net als de eerste Ionis/Roche-studie is het doel van deze studies om te bepalen of deze medicijnen veilig zijn. Als dat zo is, zouden ze vervolgens worden getest op hun vermogen om HD-symptomen te verbeteren in grotere studies.

We hebben ook onlangs van Wave gehoord dat ze achter de schermen werken aan nog een ASO, gericht op nog een andere variatie in het HD-gen. Dit derde medicijn wordt nog niet getest bij mensen, maar biedt extra hoop voor mensen die niet geschikt zijn voor een van de bestaande Wave-medicijnen. In 2019 hopen we voorlopige updates te horen over de menselijke veiligheidsstudies van de eerste twee Wave-studies, evenals meer details over hun programma voor het ontwikkelen van een derde ASO.

Wat is de P-T-C?

Het zijn niet alleen ASO’s in de huntingtin-verlagende wereld. Op de European Huntington’s Disease Network-bijeenkomst in Wenen deze herfst heeft Anu Bhattacharyya van PTC Therapeutics het EHDN-publiek geüpdatet over spannende vooruitgang bij haar bedrijf, dat ook geïnteresseerd is in huntingtin-verlaging als behandeling voor HD.

De benadering van PTC is totaal anders dan de ASO-benadering van Wave en Ionis/Roche. Alle andere programma’s omvatten injecties in de hersenen of ruggengraat – de moeite waard als ze werken, maar veel invasiever dan we uiteindelijk zouden willen zien. PTC ontwikkelt wat onderzoekers een klein molecuul noemen, wat een medicijn betekent dat hopelijk als pil kan worden ingenomen, om de niveaus van het huntingtin messenger RNA te verlagen. Een paar jaar geleden zou dit hebben geleken als sciencefiction, maar verschillende bedrijven hebben experimentele medicijnen beschreven waarbij deze benadering lijkt te werken.

PTC loopt voorop bij bedrijven die deze nieuwe benadering ontwikkelen om in te grijpen bij specifieke messenger RNA’s, en ze hebben hun zinnen gezet op HD. Ze hebben een medicijn ontwikkeld dat de niveaus van het huntingtin-eiwit in cellen vermindert. Voor het eerst onthulde Bhattacharyya op EHDN dat deze medicijnen ook werken in de hersenen van levende muizen – wat suggereert dat de medicijnen van de maag naar de hersenen gaan, wat een enorme prestatie is.

Wat vooral cool hieraan is, is dat zelfs als een medicijn dat als pil wordt ingenomen huntingtin in de hersenen met een kleinere hoeveelheid vermindert dan een geïnjecteerd medicijn, het nog steeds echt nuttig zou kunnen zijn. Een huntingtin-verlagende pil zou kunnen betekenen dat spinale injecties van een krachtiger medicijn elke zes of twaalf maanden nodig zouden kunnen zijn, bijvoorbeeld, in plaats van elke een of twee maanden.

PTC’s programma bevindt zich in een eerdere fase dan de Ionis/Roche- en Wave-programma’s, omdat het nog steeds wordt getest bij dieren. Maar het is een echt spannende benadering die echte voordelen zou kunnen bieden als het veilig en effectief wordt bewezen in toekomstige studies. En PTC lijkt te plannen voor de toekomst – Bhattacharyya vertelde het publiek op EHDN dat PTC het doel had om in 2020 veiligheidsstudies bij mensen te beginnen. Spannend is dat PTC een track record van succes heeft, met twee goedgekeurde orale medicijnen voor spierdystrofie, een andere genetische neurologische ziekte.

Voyager

Op een andere conferentie deze herfst – het Congres van de European Society of Gene and Cell Therapy – kregen we nog een spannende huntingtin-verlagende update van Voyager Therapeutics. Voyager is een biotechnologiebedrijf dat zich richt op het gebruik van gentherapie om hersenziekten te behandelen, waaronder Huntington.

Gentherapie werkt heel anders dan ASO’s of kleine-molecuul medicijnen. Gentherapie vertrouwt op kleine, onschadelijke virussen om nieuwe genetische informatie aan cellen te leveren – in dit geval hersencellen. Virussen zijn erg goed in het binnensluipen van cellen, dus slimme onderzoekers hebben uitgevogeld hoe ze ze kunnen misleiden om nuttige dingen in verschillende cellen van het lichaam te leveren.

In dit geval heeft Voyager’s team van onderzoekers aangepaste virussen gebouwd die instructies leveren die hersencellen vertellen hoe ze een speciaal stukje RNA moeten maken dat het huntingtin mRNA opzoekt en vernietigt. In feite herprogrammeert het virus cellen om fabrieken te worden die een dagelijkse voorraad maken van een medicijn dat werkt zoals de ASO’s die we hierboven bespraken.

Deze benadering heeft een enorm voordeel, namelijk dat de behandeling maar één keer hoeft te worden toegediend. Eenmaal behandeld zal de hersencel theoretisch voor onbepaalde tijd het huntingtin-verlagende molecuul produceren. Als het veilig en effectief is, zou dit natuurlijk beter zijn dan maandelijkse injecties in het ruggenmergvocht krijgen, of zelfs elke dag een pil innemen.

Er zijn echter een paar mogelijke nadelen aan deze benadering. Ten eerste – het zou kunnen blijken dat het op een manier onveilig is die we in dit stadium niet kunnen voorzien. En omdat de behandeling niet omkeerbaar is, moeten we extra voorzichtig zijn met de veiligheid voor gentherapie-studies. Ten tweede, hoewel het vrij makkelijk is om deze gehackte virussen in de meeste cellen in een klein muizenbrein te krijgen, is het veel lastiger om dit te doen bij de 86 miljard neuronen in het menselijke brein.

Dat is wat deze update van Voyager-wetenschappers bijzonder interessant maakt. Ze hebben gerapporteerd over experimenten uitgevoerd bij apen, die grote complexe hersenen hebben die veel dichter bij de onze liggen. Voyager heeft chirurgische technieken ontwikkeld die het virus helpen zich te verspreiden over zeer grote delen van het apenbrein, zowel diepe hersenstructuren als de cortex – het gerimpelde buitenste deel van de hersenen.

Dit is een bijzonder belangrijke vooruitgang, omdat de diepe hersenstructuren waar Voyager zich op richt relatief slecht worden bereikt door ASO-medicijnen, maar een sleutelrol spelen bij HD. Voyager’s experimenten onthullen ook zeer goede onderdrukking van het aap-huntingtin-gen – verminderingen van ongeveer tweederde in diepe hersenstructuren, en ongeveer een derde in de buitenste, corticale hersencellen. Dit zijn fatsoenlijke verminderingen, en men zou kunnen hopen dat het bereiken van vergelijkbare resultaten bij menselijke HD-patiënten enkele echte voordelen zou kunnen bieden.

Net als de Ionis/Roche-studie is het pad dat Voyager voor ogen heeft om zowel de gemuteerde als de normale kopieën van het HD-gen te verminderen. Gezien dit, en het feit dat hun therapie niet kan worden uitgeschakeld nadat het is toegediend, vereist deze benadering een super-voorzichtige aanpak, die ze lijken te nemen met al deze apenstudies.

Conclusie

Er is veel terechte opwinding in de HD-gemeenschap over de lopende Ionis/Roche/Genentech-studie. Iedereen, inclusief HDBuzz, steunt deze studie en heeft hoge verwachtingen dat het enig voordeel zal bieden aan HD-patiënten. Maar, zoals deze recente vooruitgang laat zien, is het niet de enige speler. Er zijn andere benaderingen voor huntingtin-verlaging die niet helemaal zo ver zijn, maar grote potentiële voordelen bieden.

Dus om samen te vatten: er zijn twee lopende studieprogramma’s met huntingtin-verlagende ASO’s bij patiënten. Een richt zich op beide kopieën van het HD-gen (Roche/Genentech), heeft de veiligheidstest doorstaan, en zal binnenkort worden getest op werkzaamheid. De andere richt zich alleen op het gemuteerde gen (Wave), en wordt momenteel getest op veiligheid. Daarachter hebben we eenmalige gentherapie-studies die uitgebreide veiligheidsstudies ondergaan ter voorbereiding op menselijke studies (Voyager en anderen), en een echt nieuwe kleine-molecuul benadering (PTC).

Het ondersteunen van meerdere pogingen verhoogt niet alleen de kans dat er een zal slagen – het biedt ook de kans dat meer dan een zou kunnen werken. Dat biedt een verleidelijke toekomst waar combinaties van medicijnen zouden kunnen worden gebruikt om het maximale voordeel te produceren voor het laagst mogelijke risico. Combinatiebenaderingen hebben zich succesvol bewezen voor andere ziekten zoals HIV, kanker en diabetes. Als het gaat om medicijnen in ontwikkeling, en medicijnen die werken, is meer meer.

Meer informatie

• Website van Wave Life Sciences
• Website van PTC Therapeutics
• Website van Voyager